Właściwości farmakodynamiczne
Co-Prenessa 8 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Prenessa

Co-Prenessa jest lekiem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne: peryndopryl (w postaci soli tert-butyloaminowej) będący inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz indapamid – tiazydopodobny lek moczopędny z grupy pochodnych sulfonamidowych. Skuteczność terapeutyczna preparatu wynika z indywidualnych właściwości każdej z substancji oraz ich synergistycznego działania przeciwnadciśnieniowego o charakterze addytywnym.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz przyczynia się do degradacji bradykininy (substancji o działaniu rozszerzającym naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

W konsekwencji blokowania enzymu konwertującego angiotensynę dochodzi do:

• redukcji wydzielania aldosteronu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (w wyniku zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego wywoływanego przez aldosteron)
• zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego w trakcie długotrwałej terapii (najsilniej w łożysku naczyniowym mięśni i nerek), bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz bez tachykardii odruchowej³

Warto podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Aktywność farmakologiczna peryndoprylu jest realizowana poprzez jego aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity pozostają nieaktywne.⁴

Peryndopryl wywiera korzystny wpływ na serce poprzez:

• rozszerzenie naczyń żylnych (prawdopodobnie wywołane modyfikacją metabolizmu prostaglandyn), prowadzące do zmniejszenia obciążenia wstępnego
• redukcję całkowitego oporu obwodowego naczyń, skutkującą zmniejszeniem obciążenia następczego serca⁵

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid to pochodna sulfonamidowa zawierająca pierścień indolowy, farmakologicznie związana z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach drugorzędowych kory nerek. W efekcie dochodzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu również potasu i magnezu. Prowadzi to do zwiększonej produkcji moczu (działanie diuretyczne) oraz efektu przeciwnadciśnieniowego.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe Co-Prenessa

Co-Prenessa wykazuje zależne od dawki działanie hipotensyjne, obniżając zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny niezależnie od pozycji ciała (stojącej czy leżącej). Obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w czasie krótszym niż miesiąc terapii, bez występowania zjawiska tachyfilaksji (osłabienia odpowiedzi na lek w trakcie przewlekłego stosowania). Zaprzestanie leczenia nie wywołuje efektu z odbicia. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie peryndoprylu i indapamidu prowadzi do synergistycznego działania przeciwnadciśnieniowego w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków.⁷

Wpływ na przerost lewej komory serca

Wieloośrodkowe badanie kliniczne PICXEL wykazało, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem skuteczniej redukuje przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu do monoterapii enalaprylem. W badaniu tym pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (zdefiniowanym jako wartość wskaźnika masy lewej komory LVMI >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej peryndopryl z indapamidem lub enalapryl przez okres roku.^{120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku.”>8}

Po zakończeniu leczenia wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zmniejszył się znacząco bardziej w grupie stosującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy enalaprylu (-1,1 g/m²). Różnica między grupami w redukcji LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI: -11,5 do -5,0; p<0,0001). Szczególnie skuteczne działanie wykazała kombinacja peryndoprylu 8 mg z indapamidem 2,5 mg na dobę.<sup data-drug="Co-Prenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p 9

W zrandomizowanej populacji średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego między grupami wynosiły -5,8 mmHg (95% CI: -7,9 do -3,7; p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI: -3,6 do -0,9; p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl z indapamidem.<sup data-drug="Co-Prenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p10

Szczegółowe właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje działanie terapeutyczne we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Obniżenie ciśnienia zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego następuje niezależnie od pozycji pacjenta (stojącej czy leżącej). Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby około 80% aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) pozostaje nadal zablokowane.¹¹

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez rozwoju tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie wywołuje efektu z odbicia. Peryndopryl rozszerza naczynia krwionośne i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca.¹²

W razie potrzeby, dołączenie tiazydowego leku moczopędnego do terapii inhibitorem ACE prowadzi do synergistycznego działania addycyjnego. Takie połączenie zmniejsza również ryzyko hipokaliemii w porównaniu z monoterapią lekiem moczopędnym.¹³

Wpływ peryndoprylu na niewydolność krążenia

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazały, że peryndopryl:

• obniża ciśnienie napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca
• zmniejsza całkowity opór obwodowy naczyń
• zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (cardiac index)
• zwiększa regionalny przepływ krwi w mięśniach¹⁴

W wyniku tych działań obserwowano również poprawę wyników testów wysiłkowych u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁵

Szczegółowe właściwości farmakodynamiczne indapamidu

Indapamid, stosowany w monoterapii, wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten pojawia się przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest minimalne.¹⁶

Działanie hipotensyjne indapamidu związane jest z poprawą podatności naczyń tętniczych oraz zmniejszeniem całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid przyczynia się również do redukcji przerostu lewej komory serca.¹⁷

Przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego, działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, podczas gdy działania niepożądane nasilają się. W przypadku nieskuteczności leczenia nie należy zwiększać dawki.¹⁸

W obserwacjach krótko-, średnio- i długoterminowych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym udowodniono, że indapamid:

• nie wpływa na metabolizm lipidów: triglicerydów, cholesterolu frakcji LDL i HDL
• nie zaburza metabolizmu węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym¹⁹

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu RAA

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).²⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych ani wskaźników chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają również zastosowanie do innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dołączenia aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, obserwowano częściej w grupie aliskirenu niż placebo.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Co-Prenessa u dzieci.²⁵