Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Co-Olimestra

Produkt leczniczy Co-Olimestra zawiera dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil oraz hydrochlorotiazyd, których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem specjalnych grup pacjentów oraz potencjalnych interakcji lekowych.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy farmakologicznej – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej w trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ani olmesartan medoksomil, ani łańcuchy boczne cząsteczki medoksomilu nie są wykrywalne w osoczu ani wydalinach.²

Średnia biodostępność bezwzględna olmesartanu po podaniu w formie tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od podania doustnego olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się liniowo wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki doustnej do około 80 mg.³

Obecność pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co pozwala na przyjmowanie olmesartanu medoksomilu niezależnie od posiłków. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci.⁴

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), przy czym ryzyko klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z tych wiązań przez inne leki silnie wiążące się z białkami jest niewielkie. Potwierdzono to brakiem istotnej klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieistotne klinicznie. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała i wynosi 16-29 l.⁵

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu wynosi od 1,5 do 2 godzin. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji waha się w zakresie 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostała radioaktywność była wykrywana w kale.⁷

Uwzględniając biodostępność systemową wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, nie wykryto żadnych innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział dróg żółciowych w wydalaniu olmesartanu, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Po wielokrotnym podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁹

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany prawie całkowicie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% dawki podanej doustnie ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu

Dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 20% przy jednoczesnym podawaniu z olmesartanem medoksomilem, jednak to umiarkowane zmniejszenie nie ma znaczenia klinicznego. Kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą stężenia (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o około 35% u osób w podeszłym wieku (65-75 lat) oraz o około 44% u osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu z młodszą grupą wiekową.¹²

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.¹⁴

Maksymalna dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) to 20 mg raz na dobę. Stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest przeciwwskazane.¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki wartości AUC dla olmesartanu były o 6% i 65% większe u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła 0,26%, 0,34% i 0,41%, odpowiednio u zdrowych osób, pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Po wielokrotnym, doustnym podaniu dawek pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu to 10 mg raz na dobę, a dawka maksymalna nie może przekraczać 20 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁰

Interakcje lekowe

Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe: Jednoczesne podanie olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg i kolesewelamu chlorowodorku w dawce 3750 mg zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28% oraz AUC o 39%. Gdy olmesartan medoksomil podano 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem, obserwowano słabszy efekt – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania olmesartanu w fazie eliminacji uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem.²¹