Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Olimestra

Produkt leczniczy Co-Olimestra, zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych, genotoksycznych i teratogennych kombinacji tych substancji aktywnych.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Przedkliniczne badania toksyczności przeprowadzono na modelach zwierzęcych – szczurach i psach, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki produktu złożonego przez okres do 6 miesięcy. Podobnie jak w przypadku innych leków z tej grupy farmakologicznej oraz poszczególnych substancji czynnych stosowanych oddzielnie, głównym narządem docelowym działania toksycznego były nerki.²

Wpływ na nerki i parametry biochemiczne

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem indukowało zmiany czynnościowe w nerkach, co manifestowało się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy krwi. Podawanie dużych dawek powodowało zmiany degeneracyjne i regeneracyjne w nerkach zarówno u szczurów, jak i psów. Mechanizm tych zmian był prawdopodobnie związany ze zmianą hemodynamiki – zmniejszeniem perfuzji nerkowej będącej następstwem niedociśnienia, co prowadziło do niedotlenienia cewek i w konsekwencji do degeneracji komórek cewek nerkowych.³

Wpływ na parametry hematologiczne i układ sercowo-naczyniowy

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano również, że produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd powodował zmniejszenie parametrów dotyczących krwinek czerwonych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie masy serca u szczurów.⁴

Te działania obserwowano również podczas badań innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Prawdopodobnie są one wynikiem aktywności farmakologicznej dużych dawek olmesartanu medoksomilu. Istotne jest, że efekty te najprawdopodobniej nie mają odniesienia klinicznego u ludzi podczas stosowania zalecanych dawek terapeutycznych.⁵

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności zarówno dla produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, jak i dla poszczególnych substancji czynnych, nie wykazały żadnych dowodów na istnienie znaczącej klinicznie genotoksyczności.⁶

Badania karcynogenności

Potencjalne działanie rakotwórcze olmesartanu medoksomilu nie było badane w ramach oceny przedklinicznej skojarzenia obu substancji czynnych. Decyzja ta wynikała z braku dowodów na istnienie działania rakotwórczego olmesartanu medoksomilu w warunkach stosowania klinicznego.⁷

Badania teratogenności i toksyczności dla rozwoju

W badaniach na myszach i szczurach nie wykazano teratogennego działania produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd. Jednakże, zgodnie z przewidywaniem dla leków z tej grupy farmakologicznej, obserwowano toksyczny wpływ na płody u szczurów. Toksyczność ta przejawiała się znacznym zmniejszeniem masy płodu, gdy samicom podczas ciąży podawano olmesartan medoksomil w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.⁸

Zestawienie wyników badań przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na profil bezpieczeństwa typowy dla antagonistów receptora AT1 w skojarzeniu z diuretykiem tiazydowym. Główne działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach, jak wpływ na nerki, parametry hematologiczne i masę serca, występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi i prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁹