Właściwości farmakodynamiczne enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa, substancja czynna leku Clexane, należy do grupy heparyn drobnocząsteczkowych o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów. Klasyfikowana jest w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn (kod ATC: B01AB05). Jej główną cechą charakterystyczną jest rozdzielenie aktywności przeciwzakrzepowej i przeciwkrzepliwej standardowej heparyny.¹

Aktywność anty-Xa i anty-IIa

Enoksaparyna sodowa w warunkach in vitro wykazuje wysoką aktywność przeciwko czynnikowi Xa układu krzepnięcia (aktywność anty-Xa), osiągającą wartość około 100 j.m./mg. Jednocześnie charakteryzuje się niską aktywnością przeciwko czynnikowi IIa (trombinie), wynoszącą zaledwie około 28 j.m./mg. Stosunek tych dwóch aktywności wynosi 3,6, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną. Działania przeciwzakrzepowe enoksaparyny zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzi znaczący efekt przeciwzakrzepowy.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Oprócz podstawowej aktywności anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna sodowa wykazuje również inne właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, które zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, jak i w modelach nieklinicznych. Te dodatkowe mechanizmy działania obejmują:

• Zależne od antytrombiny III zahamowanie innych czynników krzepnięcia, w tym czynnika VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

Wszystkie wymienione czynniki przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.³

Wpływ na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)

Enoksaparyna sodowa stosowana w dawkach profilaktycznych nie wpływa istotnie na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). W przypadku stosowania leku w dawkach terapeutycznych może wystąpić wydłużenie wartości aPTT o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą oceniające skuteczność przedłużonej profilaktyki u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego. Badaniem objęto 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, którzy wcześniej, podczas hospitalizacji, otrzymywali enoksaparynę sodową podskórnie w dawce 4000 j.m. (40 mg). Po wypisaniu ze szpitala pacjentów zrandomizowano do dwóch grup: jedna otrzymywała enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90), druga placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Wyniki jednoznacznie wykazały, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo. W trakcie badania nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej ani poważnych epizodów krwawienia.⁵

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

W dużym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentów przyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez załamka Q. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup leczenia:

• Enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana podawana dożylnie w dawce dostosowanej na podstawie wartości aPTT

W obu przypadkach leczenie prowadzono w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Pacjenci byli hospitalizowani przez co najmniej 2 dni, ale nie dłużej niż 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji lub wypisu. Obserwację prowadzono przez 30 dni.

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała złożony punkt końcowy obejmujący nawroty dławicy piersiowej, zawał mięśnia sercowego i zgon. Częstość występowania tych zdarzeń zmniejszyła się z 19,8% w grupie heparyny niefrakcjonowanej do 16,6% w grupie enoksaparyny sodowej w 14. dniu (redukcja ryzyka względnego o 16,2%). Efekt terapeutyczny utrzymywał się po 30 dniach, gdzie redukcja złożonej częstości występowania wynosiła z 23,3% do 19,8% (redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie występowania poważnych krwawień, jakkolwiek najczęstszym zdarzeniem niepożądanym były krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.⁶

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym uczestniczyło 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST kwalifikujących się do leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup:

• Enoksaparyna sodowa: pojedyncze, szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie, a następnie dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana: dożylnie w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez minimum 30 dni. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) stosowano zmodyfikowane dawkowanie enoksaparyny sodowej. Terapię podskórną kontynuowano do czasu wypisu ze szpitala lub maksymalnie przez osiem dni.⁷

Stosowanie u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej

W ramach tego samego badania 4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z wykorzystaniem badanego leku. U pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową, zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem bez modyfikacji schematu terapeutycznego. Stosowano protokół ustalony we wcześniejszych badaniach:

• Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu – nie podawano dodatkowej dawki
• Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu – podawano szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej

Analiza wyników wykazała, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w ciągu pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstość ta wynosiła 9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej, co oznacza redukcję ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. […] W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p8

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach od rozpoczęcia terapii. W tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001).

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy utrzymywał się w kluczowych podgrupach pacjentów, wyróżnionych m.in. ze względu na:

• Wiek
• Płeć
• Lokalizację zawału
• Cukrzycę w wywiadzie
• Wcześniejszy zawał mięśnia sercowego
• Typ podanego leku fibrynolitycznego
• Czas do rozpoczęcia leczenia

Istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną wykazano zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p9

Korzyści kliniczne netto – analiza punktów złożonych

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny niefrakcjonowanej (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p10

Profil bezpieczeństwa – krwawienia

Odnośnie profilu bezpieczeństwa, częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny niefrakcjonowanej (1,4%). Odnotowano również większą częstość krwawień z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny (0,1%). Natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była porównywalna w obu badanych grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej versus 0,7% w grupie heparyny niefrakcjonowanej).

Warto podkreślić, że korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy obserwowany w pierwszych 30 dniach utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres obserwacji.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p11

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie dostępnych danych literaturowych, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak pamiętać, że dane z literatury mogą mieć ograniczoną wartość.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań oceniających optymalne dawkowanie enoksaparyny u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).¹²