Właściwości farmakokinetyczne
Clexane 10 000 j.m. (100 mg)/ml

Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są oceniane głównie poprzez monitorowanie utrzymywania się aktywności anty-Xa oraz anty-IIa w osoczu po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Parametry te mierzono po podaniu produktu zarówno w pojedynczym, jak i wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Wszystkie oznaczenia ilościowe aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono z wykorzystaniem zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie enoksaparyny sodowej

Biodostępność bezwzględna enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Ta wysoka biodostępność umożliwia elastyczne dawkowanie leku w różnych schematach terapeutycznych.²

Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny, maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po upływie 3-5 godzin. Wartości tej aktywności zależą od zastosowanej dawki i wynoszą odpowiednio:³

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

W przypadku schematu złożonego, obejmującego szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowo uzyskuje się maksymalny poziom aktywności anty-Xa wynoszący 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja w tym przypadku odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

Parametry farmakokinetyczne w dawkowaniu wielokrotnym

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stan stacjonarny osiągany jest już w 2. dniu leczenia. Średni wskaźnik ekspozycji jest wtedy o około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Z kolei przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest nieco później – w 3. lub 4. dniu terapii. W tym przypadku obserwuje się średnią ekspozycję o około 65% wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki, a średnie maksymalne i minimalne stężenia leku wynoszą odpowiednio około 1,2 j.m./ml oraz 0,52 j.m./ml.⁶

Istotne jest, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny u zdrowych ochotników.⁷

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek. Zarówno zmienność wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest znacząco niższa – około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje średnio po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego, osiągając wartości 0,13 j.m./ml przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml przy dawkowaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁹

Dystrybucja enoksaparyny w organizmie

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości krwi w organizmie człowieka. Ta stosunkowo niewielka objętość dystrybucji sugeruje, że lek pozostaje głównie w kompartmencie naczyniowym.¹⁰

Metabolizm enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest przede wszystkim w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie cząsteczek leku do mniejszych fragmentów o znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹¹

• Desulfację (rozerwanie wiązań dwusiarczkowych)
• Depolimeryzację (rozkład na mniejsze fragmenty)

Te procesy biochemiczne prowadzą do powstania metabolitów o znacznie obniżonej aktywności biologicznej w porównaniu do związku macierzystego.

Eliminacja enoksaparyny z organizmu

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Proces eliminacji enoksaparyny przebiega jednofazowo, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu.¹³

W procesie eliminacji istotną rolę odgrywają nerki. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹⁴

Farmakokinetyka enoksaparyny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek właściwości farmakokinetyczne są zasadniczo podobne do obserwowanych u osób młodszych. Należy jednak zauważyć, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). To zmniejszenie aktywności anty-Xa było głównie związane ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII) w osoczu, co wynika z ograniczonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym. Wskazuje to na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC), ulega stopniowemu zwiększeniu wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek:¹⁷

• Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie AUC
• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie AUC
• Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC, przeciętnie o 65%

Powyższe dane dotyczą wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów hemodializowanych jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednakże, pole powierzchni pod krzywą (AUC) u tych pacjentów było dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na wolniejszą eliminację leku u pacjentów dializowanych.¹⁹

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej:

Pacjenci z nadwagą

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa są nieznacznie zwiększone w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów otyłych obserwuje się również mniejszy klirens leku skorygowany na masę ciała.²⁰

Pacjenci z niską masą ciała

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) zaobserwowano:<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• Zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Wartości te porównywano z wynikami uzyskanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania. Jest to istotna informacja dla praktyki klinicznej, zwłaszcza w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych, gdzie często stosuje się terapię skojarzoną.²²