Właściwości farmakodynamiczne
Ciprofloxacin Kabi 400 mg/200 ml roztwór do infuzji 400 mg/200 ml

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych cyprofloksacyny

Cyprofloksacyna, jako składnik aktywny produktu leczniczego Ciprofloxacin Kabi (dostępnego w wersjach 100 mg/50 ml, 200 mg/100 ml i 400 mg/200 ml), należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów (kod ATC: J01MA02). Lek ten charakteryzuje się stężeniem 2 mg cyprofloksacyny w każdym mililitrze roztworu do infuzji, co w formie 400 mg/200 ml oznacza zawartość 400 mg substancji aktywnej w postaci wodorosiarczanu.¹

Mechanizm działania cyprofloksacyny

Bakteriobójcze działanie cyprofloksacyny jako antybiotyku z grupy fluorochinolonów wynika z jednoczesnego hamowania dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych – topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne dla prawidłowych procesów replikacji, transkrypcji, naprawy oraz rekombinacji bakteryjnego DNA. Poprzez zaburzenie tych podstawowych funkcji komórkowych lek wywołuje efekt bakteriobójczy.²

Rezultat działania farmakodynamicznego

Skuteczność cyprofloksacyny jest determinowana głównie przez dwa kluczowe parametry farmakodynamiczne: stosunek maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego wzrost danego drobnoustroju (MIC) oraz stosunek pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) do wartości MIC. Te zależności stanowią podstawę do określenia skuteczności terapeutycznej leku wobec konkretnego patogenu.³

Mechanizmy oporności bakterii na cyprofloksacynę

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się poprzez kilka mechanizmów:⁴

• Mutacje w genach docelowych – wielostopniowe mutacje w genach kodujących gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Podczas gdy pojedyncze mutacje mogą nie prowadzić do oporności klinicznej, to wielokrotne mutacje zwykle skutkują opornością na wiele lub wszystkie substancje z grupy fluorochinolonów.⁵
• Zaburzenia barier przepuszczalności – zmiany w strukturze błony komórkowej bakterii, które ograniczają penetrację leku do wnętrza komórki bakteryjnej (szczególnie częste u Pseudomonas aeruginosa).⁶
• Aktywne wypompowywanie leku – systemy czynnego usuwania substancji czynnej z wnętrza komórki bakteryjnej, co zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie leku.⁷
• Oporność plazmidowa – kodowana przez geny qnr, przekazywana horyzontalnie między bakteriami.⁸

Warto zauważyć, że wszystkie te mechanizmy oporności obserwowane in vitro występują powszechnie w wyodrębnionych klinicznych szczepach bakteryjnych. Ponadto, wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę może być modyfikowana przez mechanizmy oporności pierwotnie inaktywujące inne antybiotyki.⁹

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Stężenia graniczne według EUCAST

Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 7.1 obowiązująca od 10.03.2017), wyznaczono następujące wartości stężeń granicznych dla cyprofloksacyny, pozwalające na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne:¹⁰

Należy podkreślić, że częstość występowania nabytej oporności u różnych gatunków drobnoustrojów może znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu wyizolowania danego szczepu. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, istotne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach wątpliwych, gdy lokalna lekooporność może ograniczać przydatność terapeutyczną cyprofloksacyny, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.¹¹

Klasyfikacja wrażliwości drobnoustrojów na cyprofloksacynę

Poniżej przedstawiono klasyfikację poszczególnych gatunków bakterii według ich wrażliwości na cyprofloksacynę.¹²

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis – wykazano skuteczność cyprofloksacyny w profilaktyce i leczeniu wąglika¹³

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Brucella spp.
• Citrobacter koseri
• Francisella tularensis
• Haemophilus ducreyi
• Haemophilius influenzae*
• Legionella spp.
• Moraxella catarrhalis*
• Neisseria meningitidis
• Pasteurella spp.
• Salmonella spp.*
• Shigella spp.*
• Vibrio spp.
• Yersinia pestis¹⁴

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus¹⁵

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis($)
• Chlamydia pneumoniae ($)
• Mycoplasma hominis ($)
• Mycoplasma pneumoniae ($)¹⁶

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis ($)
• Staphylococcus spp.* (2) – szczególnie metycylinooporne szczepy S. aureus wykazują wysoką częstość oporności na fluorochinolony¹⁷

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+
• Burkholderia cepacia+
• Campylobacter spp.+
• Citrobacter freundii*
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae*
• Morganella morganii*
• Neisseria gonorrhoeae*
• Proteus mirabilis*
• Proteus vulgaris*
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa*
• Pseudomonas fluorescens
• Serratia marcescens*¹⁸

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium acnes¹⁹

Gatunki oporne

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces
• Enteroccus faecium
• Listeria monocytogenes²⁰

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia²¹

Bakterie beztlenowe:

• Z wyjątkiem wymienionych wcześniej²²

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium
• Ureaplasma urealitycum²³

* Wykazano skuteczność kliniczną wobec wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania.²⁴

+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE.²⁵

($) Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności.²⁶

Dodatkowe informacje kliniczne

Skuteczność wobec Bacillus anthracis (wąglik)

Przeprowadzono badania na zwierzętach doświadczalnych, u których wywołano zakażenie wąglikowe poprzez podanie drogą wziewną przetrwalników Bacillus anthracis. Badania te wykazały, że rozpoczęcie antybiotykoterapii wkrótce po ekspozycji skutecznie chroni przed wystąpieniem choroby, pod warunkiem kontynuowania leczenia do momentu, gdy liczba przetrwalników w organizmie zmniejszy się poniżej dawki zakażającej.²⁷

Zalecenia dotyczące stosowania cyprofloksacyny u ludzi w profilaktyce i leczeniu wąglika opracowano głównie na podstawie:

• danych wrażliwości in vitro
• wyników badań na zwierzętach
• ograniczonej liczby danych klinicznych ze stosowania u ludzi²⁸

Uznaje się, że dwumiesięczne stosowanie cyprofloksacyny u osób dorosłych w dawce 500 mg dwa razy na dobę skutecznie zapobiega zakażeniu wąglikiem. Lekarz prowadzący powinien uwzględniać krajowe i/lub międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia wąglika.²⁹

Oporność metycylinoopornych szczepów gronkowca

Metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (MRSA) charakteryzują się bardzo wysoką częstością oporności na fluorochinolony, w tym cyprofloksacynę. Szacuje się, że współczynnik występowania oporności na metycylinę wśród wszystkich gatunków gronkowca wynosi około 20-50%, przy czym jest zwykle wyższy w przypadku szczepów izolowanych z zakażeń szpitalnych. Z tego powodu skuteczność cyprofloksacyny wobec zakażeń wywoływanych przez MRSA może być znacząco ograniczona.³⁰