Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji – Cilostazol LEK-AM

Cylostazol, jako inhibitor fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które należy brać pod uwagę podczas planowania terapii pacjenta. Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę oraz substancjami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P-450.¹

Interakcje z lekami wpływającymi na agregację płytek

W badaniach klinicznych wykazano, że cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie powodował wydłużenia czasu krwawienia u zdrowych osób. Jednak jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpłytkowymi wymaga szczególnej ostrożności z uwagi na możliwe efekty addytywne.²

Szczególnie istotne są następujące interakcje:

• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie z cylostazolem powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono jednak wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych w tej kombinacji w porównaniu do placebo z ASA.³
• Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe – jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie wpływa na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Chociaż klopidogrel wydłuża czas krwawienia w monoterapii, jednoczesne podawanie z cylostazolem nie powoduje znaczącego dodatkowego wpływu na ten parametr. Istotnym jest jednak, że w badaniu CASTLE zaobserwowano zwiększoną częstość krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.⁴
• Doustne leki przeciwzakrzepowe – w badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano wpływu cylostazolu na metabolizm warfaryny ani na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia). Zaleca się jednak ostrożność i częste monitorowanie pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny lek przeciwzakrzepowy w celu ograniczenia ryzyka krwawienia.⁵

Ważne ograniczenie terapeutyczne: Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.⁶

Interakcje z inhibitorami enzymów cytochromu P-450

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, głównie przez CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. W wyniku metabolizmu powstają aktywne metabolity, w tym dehydrometabolit (powstający głównie za pośrednictwem CYP3A4), który wykazuje 4-7 razy silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż związek macierzysty, oraz 4′-trans-hydroksymetabolit (powstający głównie za pośrednictwem CYP2C19), o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu.⁷

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i CYP2C19 mogą prowadzić do istotnego zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej cylostazolu:

• Erytromycyna i podobne leki (np. klarytromycyna) – inhibitory CYP3A4 – zwiększają AUC cylostazolu o 72%, dehydrometabolitu o 6%, a 4′-trans-hydroksymetabolitu o 119%, co skutkuje wzrostem całkowitej aktywności farmakologicznej o 34%. Zalecana dawka cylostazolu w takim przypadku wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁸
• Ketokonazol i podobne leki (np. itrakonazol) – silne inhibitory CYP3A4 – zwiększają AUC cylostazolu o 117%, zmniejszają AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększają AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 87%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 35%. Zalecana dawka cylostazolu przy jednoczesnym podawaniu wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁹
• Diltiazem – słaby inhibitor CYP3A4 – zwiększa AUC cylostazolu o 44%, dehydrometabolitu o 4% i 4′-trans-hydroksymetabolitu o 43%, co prowadzi do wzrostu całkowitej aktywności farmakologicznej o 19%. W tym przypadku modyfikacja dawki cylostazolu nie jest konieczna.¹⁰
• Sok grejpfrutowy – inhibitor jelitowego CYP3A4 – jednorazowe podanie 240 ml soku nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu i nie wymaga modyfikacji dawki. Należy jednak zachować ostrożność przy przyjmowaniu większych ilości soku grejpfrutowego, które mogą mieć klinicznie istotny wpływ na metabolizm leku.¹¹
• Omeprazol – inhibitor CYP2C19 – zwiększa AUC cylostazolu o 22%, AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejsza AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 36%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 47%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.¹²

Interakcje z substratami enzymów cytochromu P-450

Cylostazol może wpływać na metabolizm innych leków poprzez oddziaływanie na enzymy cytochromu P-450. Wykazano, że zwiększa wartość AUC lowastatyny (substrat CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Z tego względu zaleca się szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z:

• Substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyzapryd, halofantryna, pimozyd czy pochodne alkaloidów sporyszu.¹³
• Statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna.¹⁴

Interakcje z induktorami enzymów cytochromu P-450

Nie przeprowadzono dotąd badań oceniających wpływ induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna czy dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie, jednoczesne stosowanie cylostazolu z tymi induktorami może zmienić jego działanie przeciwpłytkowe, dlatego wymaga ścisłego monitorowania.¹⁵

W badaniach klinicznych wykazano, że palenie tytoniu (induktor CYP1A2) zmniejsza stężenie cylostazolu w osoczu o 18%.¹⁶

Interakcje z lekami hipotensyjnymi

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.¹⁷

Interakcje cylostazolu z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań dotyczących interakcji cylostazolu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania cylostazolu jako inhibitora fosfodiesterazy III oraz jego wpływ na agregację płytek, jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie powodować następujące skutki:

• Zwiększone ryzyko krwawień – alkohol wykazuje działanie przeciwpłytkowe i może nasilać przeciwpłytkowe działanie cylostazolu.
• Nasilenie działania hipotensyjnego – zarówno cylostazol jak i alkohol mogą obniżać ciśnienie tętnicze, co może prowadzić do addytywnego efektu hipotensyjnego z odruchową tachykardią.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P-450, potencjalnie zmieniając metabolizm cylostazolu.

Z powodu braku dokładnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii cylostazolem, a w przypadku okazjonalnego spożycia – zachowanie szczególnej ostrożności i ograniczenie ilości alkoholu do minimum.

Tabela interakcji leku Cilostazol LEK-AM