Właściwości farmakokinetyczne cylostazolu – charakterystyka ogólna

Cylostazol jest lekiem stosowanym u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów cierpiących na chorobę naczyń obwodowych, stan stacjonarny (steady-state) osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.²

Dystrybucja

Cylostazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Wiązanie z białkami, głównie z albuminami, wynosi 95-98%. Również metabolity leku wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza. Dehydrometabolit wiąże się z białkami w 97,4%, natomiast 4′-trans-hydroksymetabolit w 66%.³

Metabolizm

Cylostazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w którym uczestniczą głównie izoenzymy cytochromu P450. Dominującą rolę odgrywa CYP3A4, natomiast w mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą CYP2C19 i CYP1A2. W organizmie powstają dwa istotne farmakologicznie metabolity:⁴

• Dehydrocilostazol – wykazuje działanie przeciwagregacyjne 4-7 razy silniejsze niż związek macierzysty
• 4′-trans-hydroksycilostazol – charakteryzuje się aktywnością odpowiadającą około jednej piątej aktywności cylostazolu

Stężenia metabolitów w osoczu krwi, mierzone na podstawie AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu), wynoszą odpowiednio około 41% stężenia cylostazolu dla dehydrometabolitu i około 12% dla 4′-trans-hydroksymetabolitu.⁵

Warto podkreślić, że brak jest dowodów wskazujących na indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych przez cylostazol.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Podobne okresy półtrwania wykazują również jego główne metabolity: dehydrometabolit i 4′-trans-hydroksymetabolit.⁷

Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów. Drogi wydalania obejmują:⁸

• Wydalanie nerkowe – odpowiada za 74% eliminacji leku
• Wydalanie z kałem – stanowi pozostałe 26%

W moczu nie stwierdza się obecności niezmienionego cylostazolu. Mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci dehydrocilostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu jako 4′-trans-hydroksymetabolit. Pozostała część jest eliminowana w postaci innych metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka cylostazolu wykazuje pewne cechy nieliniowości. Wraz ze zwiększaniem dawek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) cylostazolu i jego głównych metabolitów zwiększa się mniej niż proporcjonalnie. Natomiast wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla cylostazolu i jego metabolitów rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Wiek i płeć nie wpływają w sposób istotny na właściwości farmakokinetyczne cylostazolu i jego metabolitów. Badania przeprowadzone u zdrowych osób w przedziale wiekowym od 50 do 80 lat nie wykazały znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cylostazolu i jego metabolitów:¹²

• Wolna frakcja cylostazolu zwiększa się o 27%
• Wartości Cmax i AUC cylostazolu są niższe odpowiednio o 29% i 39% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek
• Dla dehydrometabolitu wartości Cmax i AUC są niższe odpowiednio o 41% i 47%
• Dla 4′-trans-hydroksycilostazolu obserwuje się znaczne zwiększenie wartości Cmax (o 173%) i AUC (o 209%)

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min.<sup data-drug="Cilostazol LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartości Cmax i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC 4'-trans-hydroksycilostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny 13

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, produktu nie wolno stosować w tej grupie pacjentów.¹⁴

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych cylostazolu