Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cilostazol LEK-AM

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania cylostazolu dostarczają istotnych informacji na temat mechanizmu działania, potencjalnej toksyczności oraz wpływu na różne układy organizmu. Dane te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Mechanizm działania w badaniach przedklinicznych

Cylostazol oraz jego metabolity działają jako inhibitory fosfodiesterazy III, hamując rozkład cyklicznego AMP (cAMP). Prowadzi to do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach organizmu, szczególnie w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Mechanizm ten jest podobny do innych leków wykazujących działanie inotropowe dodatnie oraz rozszerzające naczynia krwionośne.²

Toksyczność sercowo-naczyniowa w modelach zwierzęcych

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano istotne różnice w zakresie toksyczności sercowo-naczyniowej cylostazolu:

• U psów cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych³
• U szczurów i małp nie obserwowano tych zmian, co sugeruje, że toksyczność sercowo-naczyniowa może być gatunkowo swoista⁴
• Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał mutagenny cylostazolu:

• Testy na mutacje genów bakterii – wyniki ujemne⁶
• Testy na naprawę DNA bakterii – wyniki ujemne⁷
• Testy na mutacje genów w komórkach ssaków – wyniki ujemne⁸
• Testy na aberracje chromosomalne w mysim szpiku kostnym in vivo – wyniki ujemne⁹
• W badaniach in vitro na komórkach jajników chomików chińskich cylostazol wykazywał słabe, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania dotyczące potencjału rakotwórczego cylostazolu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni:

• U szczurów przy doustnych dawkach w diecie do 500 mg/kg/dobę nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie występowania nowotworów¹¹
• U myszy przy dawkach do 1000 mg/kg/dobę również nie wykryto zwiększonego ryzyka powstawania nowotworów¹²

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ cylostazolu na płodność, rozwój płodu oraz potencjalne działania teratogenne:

• U myszy cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych in vitro¹³
• U samic myszy wywoływał przemijające zaburzenia płodności¹⁴
• Nie obserwowano wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych¹⁵
• Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane¹⁶

Toksyczność rozwojowa

U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy płodu¹⁷
• Po zastosowaniu dużych dawek – zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi¹⁸
• Po mniejszych dawkach – opóźnienie kostnienia¹⁹
• Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększonej częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa²⁰
• Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka²¹