Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Celiprolol Vitabalans

W ramach badań przedklinicznych oceniono wpływ celiprololu na różne parametry bezpieczeństwa, obejmujące potencjał mutagenny, rakotwórczy, teratogenny oraz ogólny profil toksykologiczny w badaniach krótko- i długoterminowych na modelach zwierzęcych. Zgromadzone dane stanowią kompleksowy obraz bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej przed jej wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Badania toksykologiczne na modelach zwierzęcych

W badaniach toksykologicznych wykorzystano wysokie dawki celiprololu podawane doustnie: do 2000 mg/kg/dobę u myszy oraz 400 mg/kg/dobę u szczurów, co znacznie przekracza dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Dla porównania, przy maksymalnej dawce leku Celiprolol Vitabalans wynoszącej 400 mg, pacjent o średniej masie ciała jest narażony na działanie zaledwie 5,5 mg/kg/dobę celiprololu.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wyznaczono dawkę śmiertelną po pojedynczym podaniu doustnym, która wynosi w przybliżeniu:

• 2000 mg/kg u myszy
• 3800 mg/kg u szczurów
• 1500 mg/kg u psów

Powyższe wartości wskazują na niską toksyczność ostrą celiprololu przy podaniu pojedynczej dawki.³

Toksyczność podostra i wpływ krótkoterminowy

W trzymiesięcznych badaniach na szczurach zaobserwowano następującą zależność od dawki:

• 20 mg/kg/dobę – nie powodowała zmian w zachowaniu szczurów ani zmian w wynikach badań krwi i moczu
• do 150 mg/kg/dobę – zmiany w liczbie krwinek były klinicznie nieznaczące
• 400 mg/kg/dobę – powodowała zwiększenie apetytu, diurezy i spożycia wody oraz obrzęk nóg i senność u szczurów; dodatkowo obserwowano zwiększenie stężenia potasu i nieorganicznego fosforu we krwi

Istotne jest, że zmiany wywołane wysokimi dawkami były odwracalne i ustępowały w ciągu miesiąca od zaprzestania stosowania leku.⁴

Toksyczność przewlekła

W dwunastomiesięcznych badaniach na szczurach, dawki 200 mg/kg/dobę powodowały podobne odwracalne zmiany w zachowaniu i parametrach hematologicznych, jak te obserwowane w badaniach krótkoterminowych, oraz zmniejszenie masy ciała, jednak nie prowadziły do zwiększonej śmiertelności.⁵

W analogicznych badaniach na psach, celiprolol w dawce 200 mg/kg/dobę wywoływał:

• zmniejszenie częstości akcji serca
• ograniczenie ruchliwości
• zwiększenie wydzielania śliny
• zastój trzustkowy
• wzrost stężenia potasu w surowicy krwi

Co istotne, nie wykazano patologicznych zmian w narządach ani istotnych zmian hematologicznych. Podobnie jak u szczurów, obserwowane zaburzenia ustępowały krótko po zaprzestaniu podawania leku.⁶

W badaniach długoterminowych ustalono, że dawki wynoszące 20 mg/kg/dobę u szczurów i 10 mg/kg/dobę u psów były pozbawione jakiejkolwiek toksyczności, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych u ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach oceniających wpływ na funkcje reprodukcyjne wykazano, że podawanie celiprololu szczurom w dawce 320 mg/kg/dobę nie wpływało negatywnie na płodność ani na przebieg ciąży. Ponadto, jak wspomniano wcześniej, substancja nie wykazuje działania teratogennego.⁸

Działania farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

Celiprolol stosowany w dawkach farmakologicznych wykazuje następujące działania:

• Rozszerzanie średnich i małych tętnic oraz oskrzelików
• Zwiększenie przepływu wieńcowego i nerkowego
• Rozluźnienie dużych naczyń poprzez stymulację receptorów beta2-adrenergicznych
• Hamowanie efektu chronotropowego i inotropowego agonistów receptorów beta-adrenergicznych zarówno w mięśniu przedsionków, jak i komór

Co ważne, w przeciwieństwie do niektórych innych beta-blokerów, celiprolol nie wykazuje efektu stabilizującego błony komórkowe.⁹

Potencjalne działanie przeciwarytmiczne

W modelach doświadczalnych celiprolol wykazywał zróżnicowane działanie przeciwarytmiczne:

• W badaniach na szczurach i chomikach zapobiegał tachykardii, migotaniu komór i nagłej asystolii (wyniki u psów były natomiast niejednoznaczne)
• W modelach arytmii indukowanej chemicznie wykazywał działanie przeciwarytmiczne i przeciwmigotaniowe
• Podczas elektrycznej stymulacji, dawka 1 mg/kg podana dożylnie podwyższała wartość progową migotania komór
• W doświadczeniu ze zwężeniem tętnicy wieńcowej u psów unormował podwyższone pH i zmniejszył niedokrwienie, a także przywrócił zdolność skurczową niedokrwionego mięśnia sercowego

Należy jednak zaznaczyć, że dawka 3 mg/kg podana dożylnie w innym eksperymencie nie wykazała istotnego statystycznie wpływu na zapobieganie tachykardii komorowej lub śmierci sercowej, co wskazuje na złożoność mechanizmów przeciwarytmicznych tego leku.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania wykazały brak działania mutagennego i rakotwórczego celiprololu, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku u pacjentów.¹¹