Właściwości farmakokinetyczne
Celebrex 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Farmakokinetyka celekoksybu obejmuje szereg procesów, które determinują jego losy w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Celebrex (celekoksyb) z uwzględnieniem kluczowych aspektów, takich jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy (Cmax) osiągane jest po około 2-3 godzinach od podania doustnego. Ważnym czynnikiem wpływającym na proces wchłaniania jest pokarm, szczególnie posiłek bogatotłuszczowy, który powoduje opóźnienie wchłaniania celekoksybu o około 1 godzinę. W wyniku tego wartość Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) wzrasta do około 4 godzin. Jednocześnie biodostępność leku w obecności pokarmu zwiększa się o około 20%.²

Badania przeprowadzone u zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb nie zależy od formy podania leku. Niezależnie od tego, czy celekoksyb był przyjmowany w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też zawartość kapsułki wysypywano na mus jabłkowy, całkowita biodostępność była porównywalna. Co więcej, po podaniu zawartości kapsułki wymieszanej z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych takich jak Cmax, Tmax ani T1/2 (okres półtrwania).³

Dystrybucja

Celekoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych w surowicy wiązanie z białkami wynosi około 97%. Lek nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami, co jest istotną informacją z punktu widzenia dystrybucji leku w organizmie.⁴

Metabolizm

Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9). W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy główne metabolity celekoksybu, które jednak nie wykazują aktywności hamującej względem cyklooksygenazy typu 1 (COX-1) lub typu 2 (COX-2). Tymi metabolitami są:

• pierwszorzędowy alkohol
• odpowiedni kwas karboksylowy
• koniugat glukuronidowy kwasu karboksylowego

⁵

Istotnym aspektem metabolizmu celekoksybu jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C9, który może prowadzić do zmniejszonej aktywności enzymatycznej. Dotyczy to szczególnie pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3.⁶

Badania farmakokinetyczne celekoksybu podawanego w dawce 200 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom z różnymi genotypami CYP2C9 wykazały znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych:

• U osób z genotypem CYP2C9*3/*3 mediany Cmax i AUC 0-24 celekoksybu po 7 dniach leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w porównaniu do innych genotypów (CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3)
• W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej u pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3 wartość AUC 0-24 była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem

⁷

Częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 szacuje się na 0,3-1,0%, w zależności od grupy etnicznej. U pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 (na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta i/lub doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9), należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania celekoksybu.⁸

Wpływ czynników demograficznych na parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne wykazały brak klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. Natomiast zaobserwowano, że u kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100% w porównaniu do pozostałych grup pacjentów. ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>9}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę celekoksybu:

• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, a AUC o 26% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości te są jeszcze wyższe i wynoszą odpowiednio 41% dla Cmax i 146% dla AUC

¹⁰

Stwierdzono, że aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin. Ze względu na zwiększoną ekspozycję na celekoksyb, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego celekoksyb jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Celebrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 11

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki celekoksybu w tej grupie pacjentów, jednak istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych wydają się mało prawdopodobne. Niemniej jednak, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Warto podkreślić, że ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania celekoksybu.¹²

Eliminacja

Celekoksyb jest eliminowany z organizmu głównie poprzez metabolizm wątrobowy. Wydalanie leku w postaci niezmienionej przez nerki jest minimalne – poniżej 1% podanej dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Należy zwrócić uwagę na znaczne różnice osobnicze w ekspozycji na celekoksyb, które mogą być nawet dziesięciokrotne.¹³

Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) wynosi od 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty po około 5 dniach leczenia.¹⁴

Kluczowe parametry farmakokinetyczne celekoksybu