Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna preparatu Casaro, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści receptora angiotensyny II (ARBs). Produkt leczniczy jest sklasyfikowany kodem ATC: C09CA06 i zaliczany do prostych antagonistów receptora angiotensyny II.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II pełni kluczową rolę w funkcjonowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, będąc głównym hormonem o istotnym znaczeniu w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponadto odgrywa istotną rolę w patogenezie przerostu oraz uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany do postaci czynnej, kandesartanu, w procesie hydrolizy estru. Kandesartan należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), działających wybiórczo na receptory AT1. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem oraz powolną dysocjacją z tego połączenia. Warto podkreślić, że kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

Istotną cechą kandesartanu jest fakt, że nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, kandesartan nie nasila działania bradykininy ani substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów stosujących kandesartan cyleksetylu. Ponadto kandesartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi ani nie blokuje kanałów jonowych mających istotne znaczenie w regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na zmniejszeniu oporu obwodowego w krążeniu systemowym, co nie prowadzi do odruchowego przyspieszenia rytmu serca. W literaturze brak jest doniesień o poważnym lub nadmiernym obniżeniu ciśnienia po zażyciu pierwszej dawki lub wystąpieniu „efektu z odbicia” po zaprzestaniu leczenia.⁶

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełny efekt obniżający ciśnienie krwi przy zastosowaniu jakiejkolwiek dawki występuje zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku.⁷

Przeprowadzone metaanalizy wykazały, że średnie wzmocnienie działania po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było nieznaczne. Należy jednak podkreślić, że biorąc pod uwagę indywidualne różnice w odpowiedzi na leczenie, u niektórych pacjentów można oczekiwać większego niż średnie wzmocnienia działania leku.⁸

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku w przerwach między kolejnymi dawkami.⁹

W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, porównano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu z losartanem. Badania te objęły łącznie 1 268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001), co świadczy o wyższej skuteczności kandesartanu.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1 268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p10

Terapia skojarzona w nadciśnieniu tętniczym

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem obserwuje się sumowanie działania obniżającego ciśnienie krwi. Podobne zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe odnotowano również przy łączeniu kandesartanu cyleksetylu z antagonistami wapnia – amlodypiną lub felodypiną.¹¹

Różnice w odpowiedzi terapeutycznej zależne od rasy

Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p12

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, przy czym albo nie zmienia, albo zwiększa tempo przesączania kłębuszkowego (filtrację kłębuszkową), jednocześnie zmniejszając nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną.¹³

W 3-miesięcznym badaniu klinicznym prowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie nadciśnienia tętniczego kandesartanem cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny, średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁴

Badanie SCOPE

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8 mg do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). W badaniu wzięło udział 4 937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat), z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl lub placebo razem z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie konieczności.¹⁵

Podczas badania odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetyl, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹⁶

Badania interakcji farmakodynamicznych

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2, z towarzyszącym, potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, przytoczone wyniki mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

W związku z powyższymi obserwacjami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało przeprowadzone w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), w porównaniu do grupy placebo.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do <17 lat z nadciśnieniem tętniczym.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem zmiennych dawek u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 23

W grupie wiekowej od 1 do <6 lat, 93 pacjentów (74% z chorobą nerek) zostało zrandomizowanych do otrzymywania doustnej dawki kandesartanu cyleksetylu w zawiesinie w dawce 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodę analizy stanowiła ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. SBP oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe (DBP) zmniejszyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych w trzech grupach dawkowych kandesartanu cyleksetylu. Ze względu na brak grupy kontrolnej z placebo w badaniu, rzeczywista wielkość wpływu leku na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewna, co utrudnia dokonanie wiążącej oceny stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 24

W grupie wiekowej od 6 do <17 lat, 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała <50 kg dawka kandesartanu cyleksetylu wynosiła 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała ≥50 kg dawka wynosiła 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do < 17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała 50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>25

Kandesartan (wszystkie dawki łącznie) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p<0,0001) i 6,6 mmHg (p<0,0029) w stosunku do wartości początkowych. W grupie placebo również odnotowano zmniejszenie ciśnienia w stosunku do wartości początkowych: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znacznego efektu placebo, każda z dawek kandesartanu (i wszystkie dawki łącznie) wykazała większą skuteczność niż placebo. Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek odpowiednio 8 mg i 16 mg, a efekt dawek większych ustabilizował się na stałym poziomie.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan (łączne dawki) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p <0,0001) i 6,6 mmHg (p 26

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat odnotowano trend w kierunku mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% było płci żeńskiej, a średni wiek (± OS) wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do 27

Skuteczność kliniczna w niewydolności serca

Jak wykazano w programie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia objawy u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory.²⁸

Program badań CHARM, kontrolowany placebo, przeprowadzony metodą podwójnie ślepej próby, obejmował pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składał się z trzech oddzielnych badań:²⁹

• CHARM-Alternative (n=2 028) – z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) była mniejsza lub równa 40%;
• CHARM-Added (n=2 548) – z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami konwertazy angiotensyny, u których LVEF była mniejsza lub równa 40%;
• CHARM-Preserved (n=3 023) – z udziałem pacjentów, u których LVEF była większa niż 40%.

Pacjenci poddawani od początku optymalnej terapii z powodu niewydolności serca byli przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg) i obserwowani przez średnio (mediana) 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów przyjmowało kandesartan cyleksetylu, w tym 63% w dawce 32 mg.³⁰

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. W grupie stosującej kandesartan 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów, a w grupie placebo 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna wyniosła 7% (95% CI: 11,2-2,8). W badaniu tym jeden pacjent na czternastu leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.<sup data-drug="Casaro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67- 0,89, p31

Złożony punkt końcowy, na który składała się ogólna śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był także znacząco zmniejszony po zastosowaniu kandesartanu, HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Wśród pacjentów stosujących kandesartan 36,6% (95% CI: 33,7-39,7), a wśród pacjentów z grupy placebo 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) osiągnęło ten punkt końcowy, różnica bezwzględna wyniosła 6,0% (95% CI: 10,3-1,8). Obydwie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylu poprawił się stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,008).³²

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy składający się ze śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco mniejszy po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Wyniki te odpowiadają zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Wśród pacjentów stosujących kandesartan 37,9% (95% CI: 35,2-40,6), a wśród pacjentów z grupy placebo 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna wyniosła 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). W badaniu tym jeden pacjent na dwudziestu trzech leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.³³

Złożony punkt końcowy, na który składała się całkowita śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, był również znacząco zmniejszony podczas stosowania kandesartanu, HR 0,87 (95% CI: 0,78-0,98, p=0,021). Spośród pacjentów stosujących kandesartan 42,2% (95% CI: 39,5-45,0), a spośród pacjentów z grupy placebo 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów doświadczyło tego punktu końcowego, różnica bezwzględna wyniosła 3,9% (95% CI: 7,8-0,1). Obydwie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylu poprawiał się stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³⁴

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy, na który składała się śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie był statystycznie znacząco zmniejszony, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).³⁵

Umieralność niezależnie od przyczyn nie zmieniała się znacząco statystycznie w żadnym z trzech badań CHARM. Jednak umieralność ogólną oceniano również w połączonych populacjach CHARM-Alternative i CHARM-Added – HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018) i we wszystkich trzech badaniach – HR 0,91 (95% CI: 0,83 do 1,00, p=0,055).³⁶

Korzystne działanie kandesartanu na umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca było niezależne od wieku, płci i innych produktów leczniczych stosowanych równocześnie. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących równocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a uzyskany wynik był niezależny od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych, zalecanych przez oficjalne wytyczne.³⁷

U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.³⁸