Działania niepożądane karmustyny

Karmustyna (Carmustine Accordpharma) to lek cytotoksyczny z grupy pochodnych nitrozomocznika, dostępny w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w dawkach 50 mg i 300 mg. Jak każdy lek przeciwnowotworowy, karmustyna może powodować szereg działań niepożądanych, które wymagają wnikliwej obserwacji klinicznej i odpowiedniego postępowania terapeutycznego.¹

Profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa karmustyny obejmuje działania niepożądane, które zaobserwowano podczas leczenia, ale nie wszystkie muszą mieć bezpośredni związek przyczynowy z produktem. Częstość występowania działań niepożądanych opisywana w badaniach klinicznych może różnić się od tej obserwowanej w codziennej praktyce klinicznej ze względu na specyficzne warunki, w jakich prowadzone są badania kliniczne.²

Mielotoksyczność

Supresja szpiku kostnego stanowi jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych karmustyny. Występuje bardzo często i charakteryzuje się określoną dynamiką – rozpoczyna się 7-14 dni po podaniu leku, a ustępuje po 42-56 dniach. Co istotne, supresja szpiku może mieć przebieg dwufazowy i jest zależna zarówno od dawki jednorazowej, jak i dawki skumulowanej.³

Toksyczność płucna

Toksyczność płucna to kolejne istotne działanie niepożądane karmustyny, występujące nawet u 30% pacjentów. Może manifestować się jako włóknienie śródmiąższowe (niekiedy ze skutkiem śmiertelnym) lub nacieki płucne. Wczesna toksyczność płucna, rozwijająca się w ciągu 3 lat od leczenia, często wiąże się z naciekami płucnymi i/lub włóknieniem płuc, które w niektórych przypadkach prowadzi do zgonu.⁴

Do czynników ryzyka toksyczności płucnej należą:

• Palenie tytoniu
• Wcześniej istniejące choroby układu oddechowego
• Wcześniejsze nieprawidłowości w badaniach radiologicznych
• Sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej
• Równoczesne stosowanie innych leków mogących powodować uszkodzenie płuc

⁵

Prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności płucnej koreluje z dawką skumulowaną leku – dawki 1200-1500 mg/m² pc. wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zwłóknienia płuc. Szczególnie zagrożeni są pacjenci, u których wyjściowa wartość natężonej pojemności życiowej (FVC) lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) wynosi poniżej 70% wartości należnej.⁶

Szczególnie alarmujące jest ryzyko wystąpienia późnego zwłóknienia płuc, które może rozwinąć się nawet 17 lat po leczeniu, zwłaszcza u pacjentów leczonych w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Badanie obserwacyjne 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie, wykazało rozwój zwłóknienia płuc u 8 z nich, przy czym 2 przypadki ze skutkiem śmiertelnym wystąpiły w ciągu pierwszych 3 lat leczenia, a 6 przypadków po 8-13 latach od leczenia.⁷

Po dopuszczeniu produktu do obrotu odnotowano również przypadki zapalenia płuc (po dawkach >450 mg/m² pc.) oraz choroby śródmiąższowej płuc (po długotrwałym leczeniu i podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m² pc.).⁸

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Karmustyna charakteryzuje się wysokim potencjałem emetogennym. Ryzyko wystąpienia wymiotów jest szczególnie wysokie po podaniu dawek >250 mg/m² pc., natomiast wysokie do umiarkowanego przy dawkach ≤250 mg/m² pc. Nudności i wymioty zazwyczaj pojawiają się w ciągu 2-4 godzin od podania leku i utrzymują się przez 4-6 godzin. Są one często określane jako nasilone.⁹

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność występuje często podczas leczenia dużymi dawkami karmustyny i może być czynnikiem ograniczającym dawkę. Charakterystyczne jest jej opóźnione wystąpienie – do 60 dni po podaniu leku. Objawia się odwracalnym wzrostem stężenia bilirubiny, aktywności fosfatazy alkalicznej oraz AspAT.¹⁰

Nefrotoksyczność

Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może pojawić się nawet przy zastosowaniu dawek skumulowanych <1000 mg/m² pc.¹¹

Reakcje skórne

Bardzo często obserwuje się zapalenie skóry przy miejscowym zastosowaniu karmustyny. Nasilenie reakcji zmniejsza się przy mniejszym stężeniu produktu. W przypadku przypadkowego kontaktu ze skórą mogą pojawić się przemijające przebarwienia. Często odnotowuje się również nadmierne wypadanie włosów.¹²

Działania niepożądane ze strony oczu

Bardzo często występuje toksyczne działanie na oczy, objawiające się przemijającym zaczerwienieniem spojówek i niewyraźnym widzeniem, które wynika z krwotoków siatkówkowych.¹³

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często występujących działań niepożądanych należą ataksja, zawroty głowy i ból głowy. Często, zwłaszcza podczas leczenia dużymi dawkami, może wystąpić encefalopatia, która może być czynnikiem ograniczającym dawkę.¹⁴

Zestawienie działań niepożądanych karmustyny

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych karmustyny według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.¹⁵

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Karmustyna jest przeciwwskazana u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na szczególnie wysokie ryzyko późnej toksyczności płucnej. Badania wykazały, że wszyscy pacjenci poniżej 5 roku życia, którzy otrzymali karmustynę, zmarli z powodu zwłóknienia płuc. Warto podkreślić, że ani dawka karmustyny, ani dodatkowe dawki winkrystyny czy napromienianie kręgosłupa nie miały wpływu na ryzyko zgonu w tych przypadkach.¹⁶

Monitorowanie i postępowanie

Ze względu na profil działań niepożądanych karmustyny, szczególnie ważne jest regularne monitorowanie pacjentów, w tym:

• Regularne badania morfologii krwi obwodowej (ze względu na supresję szpiku)
• Badania czynnościowe płuc – FVC (natężona pojemność życiowa) i DLCO (pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla)¹⁷
• Okresowa kontrola parametrów wątrobowych
• Monitorowanie funkcji nerek
• Kontrola zaburzeń elektrolitowych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸

Dane kontaktowe:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁰