Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz

W przypadku preparatu Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz nie przeprowadzono kompleksowych badań nieklinicznych dla połączenia trzech substancji czynnych. Dostępne dane przedkliniczne odnoszą się do właściwości poszczególnych składników oraz ich wybranych kombinacji, które zostały opisane poniżej.¹

Skojarzenie kandesartanu i hydrochlorotiazydu

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozrodczość oraz genotoksyczności skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały żadnych nowych działań toksycznych w porównaniu ze znanymi dla każdego składnika osobno. Warto zauważyć, że dołączenie hydrochlorotiazydu nasilało nefrotoksyczność kandesartanu, jednak nie miało to znaczącego wpływu na wyniki badań rozwoju płodu u szczurów, myszy czy królików.²

Kandesartan – dane przedkliniczne

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W dawkach terapeutycznych kandesartan nie wykazywał nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe. W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, kandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wpływał przede wszystkim na dwa obszary: parametry nerkowe oraz parametry krwinek czerwonych.³

W zakresie parametrów hematologicznych kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak: liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu. Skutki działania kandesartanu na nerki obejmowały: śródmiąższowe zapalenie nerek, rozstrzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów do kanalików nerkowych oraz zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu. Te działania nerkowe mogą być wtórne w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego, które prowadziło do zaburzenia przepływu nerkowego.⁴

Ponadto kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego. Zmiany te uważa się za wynik działania farmakologicznego kandesartanu. Należy podkreślić, że rozrost i/lub przerost komórek przykłębkowych prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania dawek terapeutycznych kandesartanu.⁵

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniach toksycznego wpływu na rozród zaobserwowano toksyczny wpływ na płód w późniejszym okresie ciąży.⁶

Rakotwórczość i mutageneza

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych. Ponadto w badaniach nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu.⁷

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych efektów, takich jak opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁸

Zaburzenia płodności

W badaniach nad wpływem amlodypiny na płodność nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom 14 dni przed parowaniem) w dawkach do 10 mg/kg/dzień. Dawka ta stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

Jednakże w innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono kilka istotnych zmian, w tym:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Obserwacje te wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na układ rozrodczy samców przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych.¹⁰

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości prowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W tych badaniach nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Warto zauważyć, że największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.¹³

Hydrochlorotiazyd – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne z użyciem hydrochlorotiazydu wykazały niejednoznaczne wyniki dotyczące jego potencjału genotoksycznego i rakotwórczego w niektórych modelach eksperymentalnych. Dostępne dane wskazują jednak, że hydrochlorotiazyd nie wykazuje działania teratogennego i nie wpływa na płodność, zapłodnienie ani rozwój zarodka i/lub płodu.¹⁴

Obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała u potomstwa szczurów w okresie laktacji. Efekt ten przypisywano wysokiej dawce hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) i jego moczopędnemu działaniu, które w konsekwencji miało wpływ na produkcję mleka, a tym samym na rozwój potomstwa.¹⁵