Właściwości farmakodynamiczne produktu Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz

Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, będąc złożonym preparatem antagonisty angiotensyny II (ARB) z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C09DX06). Stanowi on połączenie trzech składników aktywnych: antagonisty receptora angiotensyny II (kandesartanu cyleksetylu), antagonisty kanału wapniowego (bezylanu amlodypiny) oraz tiazydowego leku moczopędnego (hydrochlorotiazydu). Kombinacja tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co prowadzi do silniejszego obniżenia ciśnienia krwi niż stosowanie każdego składnika w monoterapii.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. Po podaniu doustnym ulega szybkiej hydrolizie estrów podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, przekształcając się w aktywną substancję – kandesartan. Związek ten działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II, wykazując wysokie powinowactwo i silne wiązanie z receptorami typu AT1. Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.²

Angiotensyna II wywołuje szereg fizjologicznych efektów, w tym:³

• Zwężenie naczyń krwionośnych
• Pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu
• Stymulację pracy serca
• Zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu przez nerki

Kandesartan skutecznie blokuje działanie angiotensyny II poprzez wiązanie się z receptorami AT1 w różnych tkankach, zwłaszcza w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i nadnerczach. Blokada ta hamuje wazokonstrykcję oraz wydzielanie aldosteronu. Co istotne, działanie kandesartanu jest niezależne od źródła lub szlaku syntezy angiotensyny II. Selektywna blokada receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu, jednocześnie obniżając poziom aldosteronu.⁴

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśni serca i mięśni gładkich naczyń poprzez zależne od potencjału kanały typu L. Substancja ta charakteryzuje się względną selektywnością w stosunku do naczyń krwionośnych, wykazując silniejsze działanie na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny polega na bezpośrednim rozszerzeniu mięśni gładkich naczyń, co w konsekwencji obniża opór obwodowy naczyń i ciśnienie tętnicze krwi.⁵

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że leki te wpływają na nerkowe mechanizmy kanalikowego wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działają one bezpośrednio na cewki nerkowe, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach.

Efekt moczopędny hydrochlorotiazydu powoduje:⁶

• Redukcję objętości osocza
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza
• Wzrost wydzielania aldosteronu

W konsekwencji tych działań dochodzi do zwiększonego wydalania potasu i dwuwęglanów z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy. Warto podkreślić, że w sprzężeniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (kandesartanu) zwykle przeciwdziała utracie potasu związanej ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych.⁷

Działanie farmakodynamiczne składników

Działanie farmakodynamiczne kandesartanu

Kandesartan wykazuje szereg istotnych cech farmakodynamicznych, które odróżniają go od inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Kandesartan:⁸

• Nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz degradację bradykininy
• Nie wpływa na aktywność ACE
• Nie nasila działania bradykininy ani substancji P

W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE wykazano, że suchy kaszel – częste działanie niepożądane inhibitorów ACE – występował rzadziej u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu.⁹

Kandesartan charakteryzuje się wysoką selektywnością działania – nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Antagonistyczne działanie na receptory AT1 prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu.¹⁰

W przypadku łącznego podawania kandesartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co oznacza silniejszy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego niż podczas stosowania tych leków w monoterapii.¹¹

Działanie farmakodynamiczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Charakterystyczne dla amlodypiny jest:¹²

• Brak dowodów na występowanie niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki
• Brak rozwoju tachyfilaksji (zjawiska zmniejszenia odpowiedzi na lek) podczas długotrwałego leczenia
• Brak nadciśnienia z odbicia po nagłym przerwaniu terapii

Amlodypina stosowana w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie krwi niezależnie od pozycji ciała – leżącej, siedzącej czy stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian w częstości akcji serca ani w stężeniu amin katecholowych w osoczu.¹³

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych:¹⁴

• Zmniejsza opór naczyniowy nerek
• Zwiększa stopień przesączania kłębuszkowego
• Zwiększa efektywny nerkowy przepływ osocza
• Nie zmienia frakcji filtracyjnej
• Nie powoduje białkomoczu

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego, co oceniano na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.¹⁵

Działanie farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wykazuje działanie moczopędne poprzez hamowanie aktywnego wchłaniania zwrotnego sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych. W efekcie zwiększa się wydalanie sodu, chlorków i wody. Wpływ hydrochlorotiazydu na gospodarkę elektrolitową obejmuje:¹⁶

• Zwiększenie wydalania potasu i magnezu przez nerki w sposób zależny od dawki
• Zwiększenie resorpcji wapnia

Farmakodynamiczny efekt hydrochlorotiazydu obejmuje zmniejszenie:¹⁷

• Objętości osocza
• Objętości płynu pozakomórkowego
• Pojemności minutowej serca
• Ciśnienia tętniczego krwi

Podczas długotrwałego leczenia hydrochlorotiazydem obserwuje się zmniejszenie oporu obwodowego, co przyczynia się do trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁷