Właściwości farmakokinetyczne produktu Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz

Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz stanowi połączenie trzech substancji czynnych: kandesartanu cyleksetylu, amlodypiny (w postaci bezylanu) oraz hydrochlorotiazydu. Właściwości farmakokinetyczne tego skojarzenia są wypadkową cech poszczególnych składników, które charakteryzują się odmiennym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega przekształceniu do aktywnej formy – kandesartanu. Biodostępność bezwzględna kandesartanu wynosi około 40% po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu. Gdy lek podawany jest w postaci tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym spada do około 34%, przy czym zmienność tego parametru jest bardzo mała.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci pacjenta.³

Obecność pokarmu nie wywiera istotnego wpływu na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC). Kandesartan charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.⁴

Metabolizm i eliminacja

Eliminacja kandesartanu odbywa się głównie w postaci niezmienionej poprzez wydalanie z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji czynnej podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymu CYP2C9. W oparciu o przeprowadzone badania interakcji nie stwierdzono wpływu kandesartanu na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji w warunkach in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁶

Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Przy podawaniu wielokrotnym nie obserwuje się kumulacji leku. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) nawet przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu przy podawaniu wielokrotnych dawek leku skojarzonego w porównaniu z monoterapią.⁷

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁸

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane w moczu w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w formie nieaktywnego metabolitu.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%.¹⁰

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina wiąże się z białkami surowicy w około 97,5%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest około 10% niezmienionej amlodypiny oraz około 60% metabolitów.¹²

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja

Hydrochlorotiazyd podawany doustnie w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie 0,5-1,1 l/kg.¹³

Metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi u ludzi i jest wydalany z moczem niemal całkowicie w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min.¹⁴

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

W badaniach interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między kandesartanem cyleksetylu, bezylanem amlodypiny i hydrochlorotiazydem.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kandesartanu – wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 50% i 80% w porównaniu do osób młodych. Pomimo tych różnic, działanie hipotensyjne i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹⁸

W przypadku amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu występuje w podobnym czasie u osób starszych i młodszych, jednak u osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny wykazuje tendencję spadkową. Prowadzi to do zwiększenia pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zarówno AUC jak i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększają się proporcjonalnie do wieku.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, parametry farmakokinetyczne kandesartanu ulegają wyraźnym zmianom. Wartości Cmax i AUC zwiększają się po wielokrotnym podaniu dawek, odpowiednio o około 50% i 70%, podczas gdy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) pozostaje niezmieniony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁰

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany te są jeszcze bardziej wyraźne – wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 110%, a okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji ulega dwukrotnemu wydłużeniu.²¹

U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu jest zbliżona do obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²²

Amlodypina ulega intensywnemu metabolizmowi do nieaktywnych metabolitów, a jedynie 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u tych pacjentów amlodypina może być podawana w standardowych dawkach. Amlodypina nie poddaje się dializie.²³

W przypadku hydrochlorotiazydu, jego okres półtrwania ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono, że średnia wartość AUC dla kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu.²⁵ Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Pacjenci z niewydolnością wątroby charakteryzują się zmniejszonym klirensem amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60%.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁸