Właściwości farmakokinetyczne produktu Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma

Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma stanowi trójskładnikową kombinację substancji czynnych o zróżnicowanych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych składników oraz ich wzajemnych interakcji, które mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej.¹

Kandesartan cyleksetylu – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu w postaci tabletki, w porównaniu z roztworem doustnym, jest niższa i wynosi około 34%, charakteryzując się przy tym bardzo małą zmiennością. Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od zażycia kapsułki.²

Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC).³

W zakresie wiązania z białkami, kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do białek osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu jest relatywnie niska i wynosi 0,1 L/kg masy ciała.⁴

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Metabolizm wątrobowy odgrywa jedynie niewielką rolę w eliminacji i zachodzi z udziałem izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie przewiduje się interakcji kandesartanu z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁵

Okres półtrwania (T1/2) kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji substancji czynnej. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 mL/min/kg masy ciała, przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 mL/min/kg masy ciała.⁶

Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, dystrybucja wydalania przedstawia się następująco:

• 26% dawki wydalane jest z moczem w postaci kandesartanu
• 7% dawki wydalane jest z moczem w postaci nieczynnych metabolitów
• 56% dawki wykrywane jest w kale w postaci kandesartanu
• 10% dawki wykrywane jest w kale w postaci nieczynnych metabolitów

⁷

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych wykazuje dobre wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo późno, po 6-12 godzinach od momentu podania. Całkowita biodostępność biologiczna amlodypiny waha się w przedziale od 64% do 80%.⁸

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 L/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku. Badania in vitro wykazały, że w krwiobiegu około 97,5% amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny, co stanowi istotną zaletę praktyczną.⁹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy niż kandesartanu i przy schemacie dawkowania raz na dobę wynosi około 35-50 godzin. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, prowadzącemu do powstania nieczynnych metabolitów. Z organizmu amlodypina wydalana jest z moczem w 10% w postaci niezmienionej, natomiast w 60% w postaci metabolitów.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

W przypadku skojarzonego podania hydrochlorotiazydu z antagonistą receptora angiotensyny II, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu mieści się w przedziale od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż pozostałe składniki leku – w 64%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,5-1,1 L/kg masy ciała.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd wykazuje unikalny profil metaboliczny na tle pozostałych składników, ponieważ praktycznie nie podlega metabolizmowi. Wydalanie tej substancji odbywa się niemal całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 mL/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹²

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

W specjalnie zaprojektowanym badaniu interakcji farmakokinetycznych oceniano potencjalne oddziaływania między składnikami po podaniu pojedynczej dawki na czczo. Wyniki wykazały brak istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy kandesartanem cyleksetylu, amlodypiny besylanem i hydrochlorotiazydem, co potwierdza zasadność ich łącznego stosowania w jednym preparacie.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) farmakokinetyka poszczególnych składników ulega pewnym modyfikacjom:

• Kandesartan: Cmax i AUC zwiększają się o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Pomimo tych zmian, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetylu/hydrochlorotiazydu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹⁴
• Amlodypina: Maksymalne stężenie występuje po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów, natomiast klirens leku w podeszłym wieku wykazuje tendencję do zmniejszania się. Skutkuje to zwiększeniem AUC i przedłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z niewydolnością krążenia pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się adekwatnie do wieku.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników przedstawia się następująco:

• Kandesartan: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększały się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%, ale okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) nie ulegał zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmiany Cmax oraz AUC wynosiły odpowiednio około 50% i 110%, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji był około dwukrotnie dłuższy. Farmakokinetyka kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶
• Amlodypina: Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, a tylko 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co pozwala na stosowanie zwykłych dawek u tych pacjentów. Istotne jest, że amlodypina nie podlega dializie.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd: Okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych składników przedstawia się następująco:

• Kandesartan: W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wzrost średniego AUC kandesartanu o około 20% w jednym i o 80% w drugim badaniu. Brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹
• Amlodypina: Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania amlodypiny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania i zwiększeniem AUC o około 40-60%.²⁰
• Hydrochlorotiazyd: Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²¹

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.²²