Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma

W przypadku skojarzenia trzech substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma nie przeprowadzono dedykowanych badań nieklinicznych. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą głównie poszczególnych składników oraz kombinacji kandesartanu z hydrochlorotiazydem.¹

Badania skojarzenia kandesartanu z hydrochlorotiazydem

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocena toksycznego wpływu na reprodukcję oraz badania genotoksyczności dla skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały nowych efektów toksycznych w porównaniu z profilem toksyczności znanym dla każdego ze składników stosowanych osobno. Zaobserwowano jednak, że dodanie hydrochlorotiazydu nasiliło nefrotoksyczne działanie kandesartanu, chociaż nie miało to istotnego wpływu na wyniki badań rozwoju płodu u szczurów, myszy ani królików.²

Kandesartan cyleksetyl – dane przedkliniczne

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa kandesartanu

W badaniach przedklinicznych po stosowaniu klinicznie istotnych dawek kandesartanu nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych. W badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy, małpy) kandesartan w dużych dawkach wykazywał wpływ na:³

• Parametry krwinek czerwonych – kandesartan powodował zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak: liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu.⁴
• Funkcję nerek – obserwowano zmiany w nerkach w postaci śródmiąższowego zapalenia, poszerzenia kanalików nerkowych, nacieków bazofilów do kanalików nerkowych oraz zwiększone stężenia osoczowe mocznika i kreatyniny. Te efekty nerkowe mogą być wtórne do działania obniżającego ciśnienie krwi, prowadzącego do zmian w przepływie nerkowym.⁵
• Aparat przykłębuszkowy – kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, co uznano za działanie farmakologiczne związane z mechanizmem działania leku. W przypadku stosowania terapeutycznych dawek kandesartanu u ludzi rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Toksyczny wpływ kandesartanu na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano fetotoksyczność kandesartanu w późniejszym okresie ciąży.⁷

Rakotwórczość i mutagenność kandesartanu

Dane z badań mutagenności in vitro oraz in vivo wykazują, że kandesartan w warunkach zastosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej. Nie wykazano również potencjału rakotwórczego dla kandesartanu.⁸

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na reprodukcję – amlodypina

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach z zastosowaniem dawek około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały szereg niepożądanych efektów:⁹

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużony czas trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność noworodków

Wpływ na płodność – amlodypina

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę (samce przez 64 dni i samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²), nie stwierdzono wpływu na płodność.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, w którym samce były leczone amlodypiny bezylanem przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność – amlodypina

Badania karcynogenności przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w pokarmie przez dwa lata w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 oraz 2,5 mg/kg/dobę. Nie wykazano żadnych oznak działania rakotwórczego. Największa badana dawka była bliska maksymalnej dawce tolerowanej u myszy, a u szczurów odpowiadała dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²), przyjmując masę pacjenta 50 kg.¹²

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnego powiązanego z produktem działania genotoksycznego ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹³

Hydrochlorotiazyd – dane przedkliniczne

Badania z zastosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały niejednoznaczne dowody działania genotoksycznego lub rakotwórczego w niektórych modelach eksperymentalnych.¹⁴

W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wykazywał działania teratogennego i nie miał wpływu na płodność, zapłodnienie ani rozwój zarodka/płodu. Zaobserwowano jednak zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa szczurów w okresie laktacji, co przypisywano dużej dawce (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) oraz działaniu moczopędnemu hydrochlorotiazydu, wpływającemu na produkcję mleka.¹⁵