Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania butylobromku hioscyny

Butylobromek hioscyny (Hyoscini butylbromidum), substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Buscopan, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym oceniającym jej profil bezpieczeństwa. Dostępne dane obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, wpływu na reprodukcję oraz badania mutagenności i potencjału rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że butylobromek hioscyny charakteryzuje się niską toksycznością. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym wynosiły 1000-3000 mg/kg masy ciała u myszy, 1040-3300 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 600 mg/kg masy ciała u psów. Po podaniu dożylnym wartości LD50 były znacznie niższe i wynosiły 10-23 mg/kg masy ciała u myszy oraz 18 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Obserwowane objawy toksyczności obejmowały:

• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)³
• Zmniejszone napięcie mięśni – występujące u wszystkich badanych gatunków⁴
• U myszy dodatkowo obserwowano drżenie i drgawki⁵
• U psów charakterystycznymi objawami były: rozszerzenie źrenicy (mydriasis), suchość błon śluzowych i tachykardia⁶

Śmierć zwierząt następowała w ciągu 24 godzin z powodu zatrzymania oddechu, co wskazuje na mechanizm śmiertelnego działania toksycznego.⁷

Toksyczność przewlekła po podaniu doustnym

W 4-tygodniowym badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów ustalono NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na poziomie 500 mg/kg masy ciała. Przy dawce 2000 mg/kg masy ciała butylobromek hioscyny poprzez blokowanie zwojów parasympatycznych w rejonie jamy brzusznej hamował czynność przewodu pokarmowego, co prowadziło do zaparć. W tej grupie dawkowania zanotowano śmierć 11 z 50 badanych szczurów. Co istotne, wyniki badań kliniczno-chemicznych i hematologicznych nie wskazywały na występowanie zmian zależnych od dawki.⁸

W dłuższym, 26-tygodniowym badaniu, szczury tolerowały dawkę 200 mg/kg masy ciała. Natomiast przy dawkach 250 mg/kg i 1000 mg/kg masy ciała obserwowano hamowanie czynności przewodu pokarmowego oraz śmiertelność zwierząt.⁹

W przypadku psów, w 39-tygodniowym badaniu dotyczącym doustnego podawania butylobromku hioscyny w kapsułkach, NOAEL wynosił 30 mg/kg masy ciała. Większość obserwowanych objawów klinicznych przy wyższych dawkach (200 mg/kg) można było przypisać bezpośredniemu działaniu farmakologicznemu butylobromku hioscyny. Istotne jest, że nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na wyniki badań histopatologicznych.¹⁰

Toksyczność przewlekła po podaniu pozajelitowym

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu dożylnym ustalono, że dawka 1 mg/kg masy ciała była dobrze tolerowana przez szczury przez okres 4 tygodni. Przy dawce 3 mg/kg masy ciała obserwowano drgawki występujące bezpośrednio po podaniu leku. Wszystkie szczury, którym podano 9 mg/kg masy ciała, padły z powodu zatrzymania oddechu.¹¹

U psów, którym przez 5 tygodni podawano butylobromek hioscyny w dawkach 2 × 1 mg/kg, 2 × 3 mg/kg oraz 2 × 9 mg/kg masy ciała, obserwowano zależne od dawki rozszerzenie źrenicy (mydriasis) u wszystkich badanych osobników. Dodatkowo, w grupie otrzymującej 2 × 9 mg/kg masy ciała, stwierdzono również ataksję, ślinotok, obniżoną masę ciała oraz zmniejszone łaknienie. Roztwory były dobrze tolerowane miejscowo.¹²

Po wielokrotnym podaniu domięśniowym dawka 10 mg/kg masy ciała była dobrze tolerowana, jednak w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono znaczący wzrost liczby uszkodzeń mięśni w miejscu podania. Przy dawkach 60 mg/kg i 120 mg/kg masy ciała odnotowano wysoką śmiertelność, a liczba uszkodzeń w miejscu podania rosła proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki.¹³

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej oceniano dawkę 15 mg/kg masy ciała po wielokrotnym podaniu domięśniowym przez 28 dni u psów i małp. Małe ogniska martwicze w miejscu podania zaobserwowano jedynie u psów. Butylobromek hioscyny był dobrze tolerowany w tętnicach i żyłach ucha królika.¹⁴

W badaniach in vitro 2% roztwór butylobromku hioscyny do wstrzykiwań zmieszany z krwią ludzką (0,1 ml) nie wykazywał aktywności hemolitycznej, co wskazuje na dobrą tolerancję hematologiczną.¹⁵

Teratogenność i wpływ na reprodukcję

Butylobromek hioscyny nie wykazywał działania embriotoksycznego ani teratogennego w badaniach przedklinicznych. U szczurów oceniano dawki do 200 mg/kg masy ciała podawane doustnie w diecie, natomiast u królików badano dawki do 200 mg/kg masy ciała podawane doustnie bezpośrednio lub 50 mg/kg masy ciała podawane podskórnie.¹⁶

Płodność nie była zaburzona przy dawce doustnej sięgającej 200 mg/kg masy ciała.¹⁷

Istotnym aspektem jest fakt, że podobnie jak inne leki kationowe, butylobromek hioscyny oddziałuje z transportem choliny w komórkach nabłonkowych łożyska ludzkiego in vitro. Nie wykazano jednak przenikania butylobromku hioscyny do kompartmentu płodowego, co ma kluczowe znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.¹⁸

Mutagenność i potencjał rakotwórczy

Butylobromek hioscyny został wszechstronnie przebadany pod kątem potencjału mutagennego i nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego w następujących testach:¹⁹

• Test Amesa – standardowe badanie mutagenności bakteryjnej²⁰
• Badanie in vitro mutacji genowych komórek ssaków na linii komórkowej V79 (test HPRT)²¹
• Badanie aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach krwi obwodowej²²

Ponadto, w badaniach in vivo, butylobromek hioscyny dał ujemny wynik w teście mikrojądrowym szpiku kostnego u szczura, co dodatkowo potwierdza brak potencjału mutagennego.²³

Mimo że nie przeprowadzono standardowych, długoterminowych badań rakotwórczości in vivo, butylobromek hioscyny nie wykazywał potencjału rakotwórczego w dwóch 26-tygodniowych badaniach na szczurach, którym podawano doustnie dawki do 1000 mg/kg masy ciała.²⁴

Podsumowanie danych toksykologicznych