Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bulgaplin 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej leku Bulgaplin, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Dane te pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, które oceniały różne aspekty toksyczności, w tym wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, działanie teratogenne, wpływ na rozwój, zdolności rozrodcze oraz potencjał genotoksyczny i rakotwórczy.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa stwierdzono, że pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Podczas badań toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, które przeprowadzono na szczurach i małpach, zaobserwowano jednak wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Objawiał się on zarówno zmniejszeniem aktywności, jak i nadmierną aktywnością oraz ataksją.²

Interesującym odkryciem było to, że długotrwała ekspozycja na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) powodowała u starszych szczurów albinotycznych częstsze występowanie zaniku siatkówki.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ pregabaliny na rozrodczość i rozwój dostarczyły istotnych informacji:

• Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików.⁴
• Toksyczność względem płodów u szczurów i królików była obserwowana jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁵
• W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad 2-krotnie maksymalną, zalecaną ekspozycję u człowieka. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka”>6}

Odnośnie wpływu na płodność, badania wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Co istotne, niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i obserwowany tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała działania genotoksycznego, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁸

Potencjał rakotwórczy pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach prowadzonych na szczurach i myszach. Uzyskane wyniki wskazują, że:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁰
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Warto podkreślić, że spośród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, na podstawie których można by wnioskować o istnieniu podobnego ryzyka u ludzi.¹²

Szczególna wrażliwość u młodych zwierząt

Badania porównawcze między młodymi a dorosłymi szczurami wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami. Jednakże młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny.¹³ Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm¹⁴
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)¹⁵
• Wpływ na cykl rozrodczy po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi¹⁶

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co ważne, efekt ten nie był widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji, co sugeruje jego odwracalność.¹⁷