Właściwości farmakodynamiczne
Bulgaplin 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bulgaplin

Lek Bulgaplin zawiera jako substancję czynną pregabalinę i należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbólowe, gabapentynoidy, którym przypisano kod ATC: N02BF02. Pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta jest kluczowa dla efektów terapeutycznych obserwowanych w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna w leczeniu bólu neuropatycznego

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego w trzech głównych modelach: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dla innych typów bólu neuropatycznego.³

Ocena pregabaliny została przeprowadzona w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania. Badania trwające do 13 tygodni stosowały dawkowanie dwa razy na dobę (BID), a badania trwające do 8 tygodni wykorzystywały dawkowanie trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Istotne jest, że efekt przeciwbólowy pojawia się szybko – zmniejszenie nasilenia bólu neuropatycznego pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt utrzymywał się przez cały okres badania trwającego do 12 tygodni.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego, istotną poprawę kliniczną (zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%) zaobserwowano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów w grupie placebo. Analiza w podgrupach wykazała, że wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności jako działania niepożądanego, poprawa wystąpiła u 33% leczonych pregabaliną i 18% przyjmujących placebo. Interesująco, w grupie pacjentów doświadczających senności, odsetek poprawy był jeszcze wyższy i wynosił 48% dla pregabaliny wobec 16% dla placebo.⁶

W badaniu klinicznym z kontrolą placebo oceniającym ośrodkowy ból neuropatyczny, poprawę o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 7%.⁷

Skuteczność kliniczna w leczeniu padaczki

Terapia skojarzona

Pregabalina została poddana ocenie w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których stosowano schematy dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w przypadku badań nad bólem neuropatycznym, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już we wczesnej fazie leczenia – przed końcem pierwszego tygodnia terapii.⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży. Obserwacje z badania farmakokinetyki i tolerancji, które objęło 65 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 3 miesięcy do 16 lat) z napadami padaczkowymi częściowymi, wykazały, że profil działań niepożądanych był podobny do tego obserwowanego u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających pregabalinę u pacjentów pediatrycznych:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych u dzieci i młodzieży w porównaniu z badaniami prowadzonymi u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) przydzielono do jednej z trzech grup:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Grupa otrzymująca placebo

Analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Powyższe dane wskazują na statystycznie istotną skuteczność tylko dla większej dawki pregabaliny.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujące dawkowanie:

• Pregabalina 7 mg/kg mc./dobę
• Pregabalina 14 mg/kg mc./dobę
• Placebo

Analiza mediany całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wykazała:

Zgodnie z analizą statystyczną, stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z grupą placebo (p = 0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z placebo.¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), obejmujące 219 badanych w wieku 5-65 lat (w tym 66 pacjentów w wieku 5-16 lat). Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup terapii wspomagającej:

• Pregabalina 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• Pregabalina 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te nie wykazały przewagi pregabaliny nad placebo w tym wskazaniu.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym produkt leczniczy podawano według schematu dawkowania BID. W badaniu tym nie wykazano równoważności (non-inferiority) pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednakże, zarówno pregabalina jak i lamotrygina były podobnie bezpieczne i dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Skuteczność w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została oceniona w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4–6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w innych wskazaniach, efekt terapeutyczny pregabaliny pojawia się szybko – zmniejszenie nasilenia objawów GAD, określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4–8 tygodni) istotną poprawę kliniczną, definiowaną jako zmniejszenie o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od początku badania do punktu końcowego, zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica wskazuje na klinicznie istotny efekt przeciwlękowy pregabaliny.¹⁷

Profil bezpieczeństwa – działania niepożądane okulistyczne

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych zaobserwowano, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u osób otrzymujących placebo. Warto podkreślić, że w większości przypadków objaw ten ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co wskazuje na rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.¹⁸

Przeprowadzono kompleksową ocenę bezpieczeństwa okulistycznego, obejmującą ponad 3600 pacjentów, którzy przeszli badania okulistyczne (obejmujące badania ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia i badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy). Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe dane wskazują na niewielką różnicę w częstości występowania zmian okulistycznych między grupą pregabaliny a grupą placebo, co sugeruje akceptowalny profil bezpieczeństwa okulistycznego leku.¹⁹