Właściwości farmakokinetyczne
Bulgaplin 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna preparatu Bulgaplin, charakteryzuje się spójnym profilem farmakokinetycznym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym wykazuje podobne parametry we wszystkich tych grupach, co umożliwia przewidywalne dawkowanie leku.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – nie zależy od wielkości podanej dawki. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek stan stacjonarny zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, bo już po 24-48 godzinach.²

Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania pregabaliny wpływa na kinetykę wchłaniania – obniża wartość Cmax o około 25-30% oraz opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że przyjmowanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej, co pozwala na elastyczne przyjmowanie leku względem posiłków.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, małpy). U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Dane z badań przedklinicznych wskazują również, że pregabalina przenika przez łożysko u szczurów oraz jest obecna w mleku karmiących samic szczurów, co może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowił jedynie 0,9% podanej dawki, co potwierdza, że lek jest metabolizowany w nieistotnym stopniu.⁶

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zjawiska racemizacji, czyli przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności struktury chemicznej leku.⁷

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej, co podkreśla niewielki udział metabolizmu w jej eliminacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne przy dostosowywaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Ze względu na dominującą drogę eliminacji przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy konieczne jest dostosowanie dawki leku według wytycznych przedstawionych w Charakterystyce Produktu Leczniczego.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W rekomendowanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje liniowość, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Istotną cechą farmakokinetyki pregabaliny są niewielkie międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych, wynoszące poniżej 20%.<sup data-drug="Bulgaplin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie parametrów uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu pacjentów.¹¹

Farmakokinetyka pregabaliny w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania kliniczne dostarczyły dowodów, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegów hemodializy – 4-godzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie pregabaliny w osoczu o około 50%.¹³

Ze względu na dominującą eliminację nerkową, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku. Ponadto, po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową zgodnie z zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających farmakokinetykę pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ze względu na fakt, że pregabalina jest metabolizowana w minimalnym stopniu i wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny w istotny sposób wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka pregabaliny została zbadana u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy stosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu (tmax) po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był zbliżony we wszystkich badanych grupach wiekowych i mieścił się w zakresie od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej z badanych grup wiekowych. U pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg stwierdzono niższą o 30% wartość AUC, co wynika z większego klirensu skorygowanego względem masy ciała, który był o 43% wyższy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów.²⁰

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów poniżej 3 miesiąca życia, co ogranicza możliwość stosowania leku w tej grupie wiekowej.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co związane jest z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny charakterystycznym dla procesu starzenia. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²²

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny oceniono u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które przyjmowały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (łączna dawka dobowa 300 mg). Wykazano, że karmienie piersią miało minimalny wpływ lub nie wpływało wcale na farmakokinetykę pregabaliny u matki.²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Oszacowano, że dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 mL/kg mc./dobę) otrzymałoby następujące dawki pregabaliny:

• 0,31 mg/kg mc./dobę – przy dawce u matki wynoszącej 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg mc./dobę – przy maksymalnej dawce u matki wynoszącej 600 mg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę w przeliczeniu na mg/kg mc.²⁴