Właściwości farmakokinetyczne leku Bufomix Easyhaler (320 mcg + 9 mcg)/dawkę inhalacyjną

Bufomix Easyhaler jest złożonym produktem leczniczym zawierającym budezonid (320 mikrogramów/dawkę inhalacyjną) i formoterolu fumaran dwuwodny (9 mikrogramów/dawkę inhalacyjną) w postaci proszku do inhalacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Biorównoważność

Wykazano, że produkty lecznicze Bufomix Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, zawierające stałą dawkę budezonidu i formoterolu, są biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji ustrojowej oraz ekspozycji drogą płucną. Symbicort Turbuhaler i odpowiednie produkty proste również wykazują biorównoważność pod względem ekspozycji ustrojowej na budezonid i formoterol. Zaobserwowano jedynie niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu leku złożonego w stałej dawce w porównaniu do produktów prostych, jednak różnica ta nie ma istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.²

Interakcje farmakokinetyczne

Nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy budezonidem i formoterolem. Parametry farmakokinetyczne dla obu substancji są porównywalne zarówno po podaniu ich w postaci produktów prostych, jak i produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku budezonidu, po podaniu produktu złożonego wartość AUC była nieznacznie wyższa, tempo wchłaniania bardziej gwałtowne, a maksymalne stężenie w osoczu wyższe. Dla formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było porównywalne po podaniu produktu złożonego w stałej dawce.³

Wchłanianie

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podawany drogą wziewną charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych wykazano, że średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁴

U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie się budezonidu w płucach odpowiada zakresowi obserwowanemu u dorosłych po podaniu takiej samej dawki, przy czym dotychczas nie określono dokładnych stężeń osiąganych w osoczu w tej grupie wiekowej.⁵

Wchłanianie formoterolu

Formoterol podawany drogą wziewną również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, przy czym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest jeszcze szybciej – w ciągu 10 minut po inhalacji. Średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki, a jego biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁶

Dystrybucja i metabolizm

Dystrybucja

Obie substancje czynne różnią się stopniem wiązania z białkami osocza. Budezonid wiąże się z białkami osocza w około 90%, natomiast formoterol w około 50%. Objętość dystrybucji również jest różna i wynosi około 3 l/kg dla budezonidu oraz około 4 l/kg dla formoterolu.⁷

Metabolizm

Formoterol ulega inaktywacji głównie w wyniku reakcji koniugacji, w trakcie których powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane. Metabolity te są następnie przekształcane w nieaktywne koniugaty.⁸

Budezonid podlega intensywnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę – około 90% substancji ulega biotransformacji do metabolitów o niskiej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity budezonidu to 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu.⁹

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych lub reakcji wypierania pomiędzy formoterolem i budezonidem.¹⁰

Eliminacja

Eliminacja formoterolu

Większość dawki formoterolu ulega transformacji poprzez metabolizm wątrobowy, po którym następuje eliminacja przez nerki. Po inhalacji około 8-13% dostarczonej dawki formoterolu wydalane jest z moczem w postaci niezmetabolizowanej. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.¹¹

Eliminacja budezonidu

Budezonid eliminowany jest przede wszystkim drogą metabolizmu katalizowanego głównie przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są eliminowane z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i skoniugowanej. W moczu wykryto jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Podobnie jak formoterol, budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, który wynosi około 1,2 l/min. Końcowy okres półtrwania budezonidu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością nerek nie została w pełni określona. U pacjentów z chorobami wątroby ekspozycja na budezonid i formoterol może być zwiększona, co należy uwzględnić przy doborze dawki.¹³

Zależność dawka-efekt

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol jest liniowo skorelowana z podaną dawką, co oznacza, że wraz ze zwiększeniem dawki proporcjonalnie wzrasta stężenie obu substancji aktywnych w organizmie.¹⁴