Właściwości farmakodynamiczne
Bewim 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bewim

Prasugrel, substancja czynna leku Bewim, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny). Mechanizm działania prasugrelu polega na hamowaniu aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez trwałe wiązanie jego aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP znajdujących się na płytkach krwi. Zahamowanie czynności płytek krwi ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ płytki uczestniczą w wystąpieniu i rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy, a ich blokowanie może prowadzić do zmniejszenia częstości istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.¹

Kinetyka hamowania agregacji płytek

Po zastosowaniu dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje szybko – w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 μM ADP i w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 μM ADP. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP osiąga znaczące wartości: 83% przy zastosowaniu 5 μM ADP i 79% przy zastosowaniu 20 μM ADP. Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy, u 89% badanych już po 1 godzinie osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Zmienność międzyosobnicza w zakresie hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel jest niewielka i wynosi zaledwie 9%, natomiast zmienność wewnątrzosobnicza 12% (przy zastosowaniu zarówno 5 μM, jak i 20 μM ADP).²

W stanie równowagi leku (po 3-5 dniach stosowania podtrzymującej dawki 10 mg, poprzedzonej dawką nasycającą 60 mg) średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi wynosi 74% przy zastosowaniu 5 μM ADP i 69% przy zastosowaniu 20 μM ADP. U ponad 98% osób otrzymujących dawki podtrzymujące osiągano ≥ 20% zahamowanie agregacji płytek krwi.³

Po zakończeniu leczenia prasugurelem agregacja płytek krwi powraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu 7-9 dni po pojedynczej dawce nasycającej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących w stanie równowagi.⁴

Bezpośrednia zamiana leków przeciwpłytkowych

Badania dotyczące zamiany leków przeciwpłytkowych wykazały istotne korzyści farmakodynamiczne prasugrelu:

• U zdrowych osób (n=40) stosujących klopidogrel w dawce 75 mg raz na dobę przez 10 dni, po zamianie na prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę (z dawką nasycającą 60 mg lub bez niej) obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Dawka nasycająca 60 mg prowadziła do szybszego uzyskania silniejszego zahamowania czynności płytek.⁵
• W grupie 56 osób z ostrym zespołem wieńcowym, po zastosowaniu dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 900 mg (łącznie z ASA) i następczym leczeniu przez 14 dni klopidogrelem w dawce 150 mg raz na dobę lub prasugurelem w dawce 10 mg raz na dobę, zaobserwowano silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi w grupie stosującej prasugrel.⁶
• W badaniu obejmującym 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), zmiana leczenia z początkowej dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg na dawkę nasycającą prasugrelu 60 mg podawaną podczas PCI, spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi utrzymujące się przez 72 godziny trwania badania.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie TRITON w ostrych zespołach wieńcowych

Kluczowe badanie kliniczne III fazy TRITON porównywało skuteczność prasugrelu z klopidogrelem w populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS). Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzone w grupach równoległych, obejmujące 13 608 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dławica piersiowa – UA, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST – NSTEMI, zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST – STEMI) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawanych zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).⁸

Pacjenci byli randomizowani po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych:

• Pacjenci z UA/NSTEMI – w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów
• Pacjenci ze STEMI – w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów
• Pacjenci ze STEMI kwalifikowani do pierwotnej PCI – w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, bez konieczności wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych⁹

U wszystkich pacjentów dawkę nasycającą można było podać w dowolnym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki.¹⁰

Schemat leczenia i okres obserwacji

Pacjentów przydzielonych w drodze randomizacji do grupy prasugrelu otrzymywali dawkę nasycającą 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę. W grupie klopidogrelu stosowano dawkę nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę. Średni okres leczenia wynosił 14,5 miesiąca (obserwacja trwała maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 75-325 mg raz na dobę. Inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano według uznania lekarza prowadzącego.¹¹

Zabiegi PCI wspomagano podawaniem inhibitorów GP IIb/IIIa u około 40% pacjentów w obu grupach. Prawie wszyscy pacjenci (98% w każdej z grup) otrzymywali jako bezpośrednie wspomaganie zabiegów PCI leki przeciwtrombinowe (heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna lub inne).¹²

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty z UA/NSTEMI i STEMI) była zależna od wykazania statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z UA/NSTEMI (p<0,05).<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p13

Wyniki skuteczności klinicznej

W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi prasugrel wykazał większą skuteczność w porównaniu z klopidogrelem zarówno w ograniczaniu zdarzeń wchodzących w skład złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i wcześniej określonego drugorzędowego punktu końcowego, włączając w to zakrzepicę w stencie. Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni i utrzymywały się do momentu zakończenia badania. Należy jednak zauważyć, że większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień.¹⁴

Charakterystyka populacji badania

Populacja pacjentów biorących udział w badaniu składała się w 92% z osób rasy kaukaskiej, 26% stanowiły kobiety, a 39% osoby w wieku ≥ 65 lat. Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym:

• heparyny lub heparyny niskocząsteczkowej
• biwalirudyny
• dożylnych leków z grupy inhibitorów GP IIb/IIIa
• leków zmniejszających stężenie lipidów
• antagonistów receptorów beta-adrenergicznych
• inhibitorów konwertazy angiotensyny¹⁵

Skuteczność prasugrelu była również niezależna od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę). Podczas badania TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż oceniane w badaniu oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.¹⁶

Wpływ czynników związanych z pacjentem na skuteczność leczenia

W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi stosowanie prasugrelu było związane z mniejszą częstością zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Działanie to obserwowano niezależnie od wyjściowej charakterystyki pacjentów, w tym:

• wieku
• płci
• masy ciała
• miejsca zamieszkania
• stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa
• rodzaju zastosowanego stentu¹⁷

Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania zarówno pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat): Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku < 75 lat. W tej grupie wiekowej występowało również zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym. Należy zatem zachować ostrożność przy stosowaniu prasugrelu u pacjentów w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku 19

Wśród pacjentów w wieku ≥ 75 lat, szczególne korzyści ze stosowania prasugrelu obserwowano u osób z:

• cukrzycą
• zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)
• zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie
• nawracającymi objawami²⁰

Pacjenci z przebytym udarem mózgu: U pacjentów z przebytym przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) lub udarem niedokrwiennym mózgu, które wystąpiły ponad 3 miesiące przed zastosowaniem prasugrelu, nie obserwowano zmniejszenia częstości występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.²¹