Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bewim

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa stosowania prasugrelu w dawce 10 mg została przeprowadzona w oparciu o szereg badań przedklinicznych. Standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocena genotoksyczności, badania potencjalnego działania rakotwórczego oraz analizy wpływu na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Warto podkreślić, że efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycji znacząco przewyższającej maksymalne dawki stosowane u ludzi, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa prasugrelu w warunkach klinicznych.¹

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania dotyczące toksyczności dla rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono zarówno na szczurach, jak i królikach. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, które mogłyby być związane z podawaniem prasugrelu. Jedyne odnotowane efekty to nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa w porównaniu z grupą kontrolną, jednak występowały one wyłącznie przy zastosowaniu ekstremalnie wysokich dawek – ponad 240-krotnie przewyższających zalecane dobowe dawki podtrzymujące u ludzi (w przeliczeniu na mg/m²). Co istotne, tak wysokie dawki wpływały także na masę ciała samic oraz ilość przyjmowanego przez nie pokarmu, co mogło pośrednio przyczyniać się do obserwowanych efektów u potomstwa. ^{240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m2), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).”>2}

Ocena wpływu na rozwój prenatalny i postnatalny

Przeprowadzono również kompleksowe badania na szczurach obejmujące zarówno okres przed, jak i po narodzeniu potomstwa. Podawanie prasugrelu ciężarnym samicom w dawkach prowadzących do ekspozycji przekraczającej nawet 240-krotnie zalecane dla ludzi dobowe dawki podtrzymujące (w przeliczeniu na mg/m²) nie wykazało żadnego negatywnego wpływu na rozwój behawioralny ani reprodukcyjny noworodków. Obserwacje te sugerują brak istotnego klinicznie ryzyka dla rozwoju płodu i noworodka przy stosowaniu prasugrelu w zalecanych dawkach terapeutycznych.³

Ocena potencjału rakotwórczego

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego prasugrelu była przedmiotem długoterminowych badań trwających 2 lata, prowadzonych zarówno na szczurach, jak i myszach. U szczurów nie wykazano rozwoju nowotworów związanych ze stosowaniem prasugrelu, nawet przy ekspozycji 75-krotnie przekraczającej zalecaną ekspozycję u ludzi (ocenianą na podstawie stężenia substancji czynnej i głównych metabolitów w osoczu).⁴

Natomiast u myszy poddawanych przez 2 lata ekspozycji na wysokie dawki prasugrelu (ponad 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych. Należy jednak podkreślić, że zjawisko to jest związane z indukcją enzymów wątrobowych wywołaną przez prasugrel, co jest mechanizmem dobrze udokumentowanym w literaturze naukowej i specyficznym dla gryzoni. Ten typ odpowiedzi jest powszechnie uznawany za nieistotny klinicznie dla ludzi. Zwiększona częstość występowania nowotworów wątroby u myszy nie stanowi zatem zagrożenia dla pacjentów stosujących prasugrel. ^{75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych. Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.”>5}

Bezpieczeństwo farmakologiczne i genotoksyczność

Standardowe badania farmakologiczne oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy nie wykazały istotnych zagrożeń dla człowieka. Podobnie, kompleksowe badania potencjału genotoksycznego prasugrelu, obejmujące szereg testów in vitro i in vivo, nie ujawniły żadnego ryzyka działania mutagennego lub klastogennego.⁶

Podsumowując, całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa leku Bewim w dawce 10 mg przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami. Obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty występowały wyłącznie przy ekspozycjach wielokrotnie przewyższających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego tego leku.⁷