Właściwości farmakokinetyczne prasugrelu

Prasugrel zawarty w leku Bewim jest prekursorem leku (prodrug), który ulega szybkiemu metabolizmowi w warunkach in vivo do postaci aktywnego metabolitu oraz metabolitów nieaktywnych. Ekspozycja organizmu na aktywny metabolit, mierzona jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC), charakteryzuje się stosunkowo niską zmiennością między pacjentami (27%) oraz w obrębie tego samego pacjenta (19%). Należy podkreślić, że farmakokinetyka prasugrelu wykazuje podobieństwo zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz u pacjentów poddawanych zabiegom przezskórnych interwencji wieńcowych.¹

Wchłanianie prasugrelu

Wchłanianie i metabolizm prasugrelu przebiegają szybko. Maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu obserwuje się już po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Badania kliniczne wykazały, że wartość AUC dla aktywnego metabolitu nie ulega zmianie po przyjęciu posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych, chociaż takie posiłki zmniejszają wartość Cmax o 49% oraz wydłużają czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 0,5 do 1,5 godziny. W badaniu TRITON prasugrel podawano niezależnie od posiłków. Lek można zatem przyjmować bez względu na posiłki, jednak podanie dawki nasycającej na czczo może zapewnić szybsze osiągnięcie działania terapeutycznego.²

Dystrybucja prasugrelu

Istotną właściwością farmakokinetyczną aktywnego metabolitu prasugrelu jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Aktywny metabolit wiąże się z albuminami osocza ludzkiego (w 4% buforowanym roztworze) w 98%.³

Metabolizm prasugrelu

Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywany w osoczu w formie niezmienionej. Ulega on szybkiej hydrolizie w obrębie jelita do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany w aktywny metabolit w pojedynczym procesie metabolicznym przy udziale enzymów cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą głównie enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit ulega dalszym przemianom do nieaktywnych metabolitów w procesach S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną. Co istotne, badania kliniczne nie wykazały istotnego wpływu zmienności genetycznej enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu ani na jego działanie hamujące agregację płytek krwi, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi.⁴

Eliminacja prasugrelu

Metabolity prasugrelu są wydalane głównie z moczem i kałem. Około 68% dawki prasugrelu wydalane jest w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, natomiast 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny, z obserwowanym zakresem od 2 do 15 godzin.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Analizując wpływ wieku na farmakokinetykę prasugrelu, wykazano, że u zdrowych osób w szerokim przedziale wiekowym od 20 do 80 lat, sam wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku ani na zahamowanie agregacji płytek krwi. Jednakże w dużym badaniu klinicznym 3 fazy stwierdzono, że średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit była o 19% większa u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu do osób młodszych (<75 lat). Ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia w populacji osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat), zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu prasugrelu w tej grupie wiekowej. Dodatkowe badania u pacjentów ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u osób w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku <65 lat, przy czym działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było zmniejszone, ale porównywalne do działania dawki 10 mg.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób w wieku <75 lat. U pacjentów ≥ 75 lat należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku 6

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child Pugh) modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. W tej grupie pacjentów farmakokinetyka prasugrelu oraz stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne jak u osób zdrowych. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki i farmakodynamiki prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu stosowanie prasugrelu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.⁷

Wpływ zaburzeń funkcji nerek

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30<50 ml/min/1,73m²) i u osób zdrowych. Również stopień hamowania agregacji płytek krwi był podobny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u osób zdrowych, pomimo że wartości Cmax i AUC aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 308

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę prasugrelu. U osób o masie ciała poniżej 60 kg średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30-40% większa w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥60 kg. Z tego powodu u pacjentów o masie ciała <60 kg zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania prasugrelu ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia. Badania u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała <60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, przy czym działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było podobne do działania dawki 10 mg.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. U pacjentów o masie ciała <60 kg należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała 9

Wpływ przynależności etnicznej

Badania farmakologiczne wykazały różnice w farmakokinetyce prasugrelu w zależności od przynależności etnicznej. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu była około 19% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków) w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Różnica ta wynikała głównie z większej ekspozycji u Azjatów o masie ciała <60 kg. Nie zaobserwowano różnic w ekspozycji pomiędzy poszczególnymi grupami etnicznymi Azjatów (Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy). Ekspozycja u osób rasy czarnej i osób pochodzenia latynoamerykańskiego była porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Na podstawie samej przynależności etnicznej nie zaleca się modyfikacji dawkowania prasugrelu.<sup data-drug="Bewim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała 10

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne prasugrelu u zdrowych osób i pacjentów wykazały, że płeć nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne leku. Profil farmakokinetyczny prasugrelu jest podobny u kobiet i mężczyzn.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie były badane w populacji dzieci i młodzieży.¹²