Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bespres 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bespres

Szeroko zakrojone badania przedkliniczne nad bezpieczeństwem stosowania walsartanu, substancji czynnej leku Bespres, obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności, potencjalne działanie karcynogenne oraz wpływ na reprodukcję. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla populacji ludzkiej przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach nad toksycznością reprodukcyjną zaobserwowano istotne efekty po zastosowaniu wysokich dawek walsartanu. U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla samic (600 mg/kg/dobę) w końcowym okresie ciąży oraz podczas laktacji, stwierdzono zmniejszoną przeżywalność potomstwa, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienia rozwojowe, manifestujące się m.in. jako rozszczep małżowiny usznej i opóźnione otwarcie kanału usznego.² Warto zaznaczyć, że dawki używane w tych badaniach były około 18-krotnie wyższe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masy ciała pacjenta 60 kg).³

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

W badaniach na szczurach, którym podawano duże dawki walsartanu (200-600 mg/kg m.c.), zaobserwowano istotne zmiany w parametrach hematologicznych, takie jak zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Dodatkowo odnotowano zmiany w hemodynamice nerek, objawiające się nieznacznym zwiększeniem stężenia mocznika w osoczu, rozrostem kanalików nerkowych oraz bazofilią u samców.⁴ Zastosowane dawki były około 6-18 razy większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁵

Podobne, choć bardziej nasilone zmiany zaobserwowano u małp szerokonosych, u których po podaniu zbliżonych dawek wystąpiły poważniejsze zmiany w nerkach, w tym rozwinęła się nefropatia ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny.⁶ U obu gatunków zwierząt zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.⁷

Ustalono, że obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych.⁸ Istotne jest, że przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁹

Bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono ocenie bezpieczeństwa walsartanu u młodych osobników. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹⁰ Dawka ta stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg masy ciała na dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.¹¹

Obserwowane działania są nasileniem oczekiwanych efektów farmakologicznych charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II, do których należy walsartan. Efekty te występują przy podawaniu leku szczurom w pierwszych 13 dniach życia.¹² Ten okres rozwojowy u szczurów odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, a niekiedy może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia.¹³

W badaniu na młodych szczurach podawano walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu, dlatego nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi między 4 a 6 tygodniem po urodzeniu.¹⁴ Biorąc pod uwagę, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka to proces zachodzący w pierwszym roku życia, nie można wykluczyć klinicznego znaczenia tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1 roku.¹⁵ Warto zaznaczyć, że dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci starszych niż 1 rok.¹⁶

Podsumowanie najważniejszych aspektów bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne wykazały, że główne obszary potencjalnego ryzyka związane ze stosowaniem walsartanu dotyczą:

• Wpływu na rozwój płodu i noworodków przy zastosowaniu wysokich dawek
• Zmian w parametrach hematologicznych przy dawkach wielokrotnie wyższych niż terapeutyczne
• Wpływu na funkcjonowanie nerek, szczególnie u młodych osobników
• Potencjalnego ryzyka u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na wpływ na dojrzewające nerki

Należy jednak podkreślić, że obserwowane zmiany występowały przy dawkach znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi lub były związane ze specyficznym działaniem farmakologicznym walsartanu jako antagonisty receptora angiotensyny II.¹⁷