Właściwości farmakodynamiczne
Bespres 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna leku Bespres 80 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09C A03). Jest to doustnie aktywny, silny i specyficzny antagonista receptora angiotensyny II, który wykazuje szereg istotnych właściwości farmakodynamicznych wpływających na regulację ciśnienia tętniczego i funkcję układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan działa poprzez selektywne blokowanie receptora AT₁, który stanowi główny punkt uchwytu dla angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, będące wynikiem zablokowania receptora AT₁, może stymulować receptor AT₂, który wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AT₁. Co istotne, walsartan charakteryzuje się bardzo wysokim, około 20 000 razy większym powinowactwem do receptora AT₁ niż do receptora AT₂, nie wykazując przy tym nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁.²

Nie zaobserwowano wiązania lub blokowania przez walsartan innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, które pełnią istotną funkcję w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego. Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), enzymu, który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy.³

Brak wpływu na ACE oraz brak nasilenia działania bradykininy i substancji P sprawia, że prawdopodobieństwo występowania kaszlu jako działania niepożądanego podczas stosowania walsartanu jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie statystycznie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory ACE (7,9%).⁴

Co więcej, w badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z suchym kaszlem występującym podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, jedynie 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze krwi, nie wpływając jednocześnie na częstość tętna. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalna redukcja ciśnienia tętniczego osiągana jest w czasie 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.⁶

Podczas długotrwałego stosowania walsartanu, istotne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się już po 2 tygodniach terapii, a maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie kontynuowania leczenia. Terapia skojarzona z hydrochlorotiazydem znacząco potęguje efekt przeciwnadciśnieniowy walsartanu.⁷

Istotną cechą farmakodynamiczną walsartanu jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznie istotnymi zdarzeniami niepożądanymi.⁸

Wpływ na mikroalbuminurię i nefropatię

Badania kliniczne wykazały, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem, u których występuje cukrzyca typu II i mikroalbuminuria. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano stopień zmniejszenia wydalania albumin z moczem (UAE – urinary albumin excretion) w czasie terapii walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę). Badanie przeprowadzono u 332 pacjentów z cukrzycą typu II (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min) oraz z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym i zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l).⁹

Po 24 tygodniach leczenia UAE zmniejszyło się istotnie (p<0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 do –19,1) w grupie otrzymującej walsartan, podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną redukcja wynosiła tylko około 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9), pomimo porównywalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹⁰

Podobne wyniki uzyskano w badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria), w którym uczestniczyło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu II, albuminurią (średnio ≥102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) i zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy ≥80 μmol/l). Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup otrzymujących różne dawki walsartanu (160, 320 lub 640 mg/dobę) przez 30 tygodni.¹¹

Celem badania DROP było ustalenie optymalnej dawki walsartanu skutecznie zmniejszającej UAE u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu II. Po 30 tygodniach zaobserwowano znaczącą redukcję procentową wskaźnika UAE: o 36% (95% CI: 22% do 47%) dla dawki 160 mg walsartanu oraz o 44% (95% CI: 31% do 54%) dla dawki 320 mg walsartanu. Wyniki te potwierdzają, że dawki walsartanu w zakresie 160-320 mg wykazują istotny klinicznie wpływ na zmniejszenie albuminurii u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu II.¹²

Skuteczność po zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które przeprowadzono z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, u których występowały objawy przedmiotowe, podmiotowe lub potwierdzenie radiologiczne zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzenie dysfunkcji skurczowej lewej komory (definiowanej jako frakcja wyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lub angiografii kontrastowej).¹³

Pacjenci byli włączani do badania w okresie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego i przydzielani losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji walsartanu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata, a pierwszorzędowym punktem końcowym była umieralność całkowita.¹⁴

Wyniki badania VALIANT wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w redukcji umieralności całkowitej po zawale mięśnia sercowego. Odsetki zgonów z jakiejkolwiek przyczyny były zbliżone we wszystkich trzech grupach badanych (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%). Terapia skojarzona walsartanu z kaptoprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹⁵

Nie stwierdzono istotnych różnic między walsartanem a kaptoprylem w zakresie umieralności całkowitej, niezależnie od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Ponadto, walsartan skutecznie wydłużał czas przeżycia i zmniejszał ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, przedłużał czas do ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, redukował ryzyko powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu oraz udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (drugorzędowy punkt końcowy).¹⁶

Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z obrazem klinicznym pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do funkcji nerek, podwojone stężenie kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% pacjentów otrzymujących walsartan, u 4,8% pacjentów leczonych kombinacją walsartanu z kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów przyjmujących kaptopryl. Przerwanie leczenia z powodu zaburzeń czynności nerek nastąpiło odpowiednio u 1,1%, 1,3% i 0,8% pacjentów w tych grupach.¹⁷

U pacjentów po zawale mięśnia sercowego istotne jest przeprowadzenie oceny funkcji nerek.¹⁸

Analizowano również wpływ jednoczesnego stosowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Nie stwierdzono różnic w umieralności całkowitej, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych ani chorobowości, gdy beta-blokery podawano w skojarzeniu z walsartanem i kaptoprylem, samym walsartanem lub samym kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanego leku, w grupie pacjentów otrzymujących jednocześnie beta-bloker obserwowano zmniejszenie umieralności, co potwierdza korzyści ze stosowania beta-blokerów w tej populacji pacjentów.¹⁹

Skuteczność w niewydolności serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności. Badanie przeprowadzono z udziałem 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), klasy III (36%) i klasy IV (2%) według NYHA, którzy otrzymywali standardową terapię. Wszyscy pacjenci charakteryzowali się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (<40%) oraz zwiększonym wskaźnikiem wymiaru rozkurczowego lewej komory (LVIDD >2,9 cm/m²).²⁰

Leczenie podstawowe obejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) oraz leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji wynosił prawie 2 lata, a średnia dobowa dawka walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg.²¹

W badaniu zdefiniowano dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność całkowitą (czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy obejmujący umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego), definiowany jako zgon, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków inotropowych lub rozszerzających naczynia krwionośne przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.²²

Wyniki badania Val-HeFT wykazały, że umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%). Główną korzyścią terapeutyczną było zmniejszenie o 27% (95% CI: 17% do 37%) ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%).²³

Zaobserwowano, że wyniki wskazujące przewagę placebo (umieralność złożona oraz chorobowość wynosząca 21,9% w grupie placebo wobec 25,4% w grupie walsartanu) wystąpiły u pacjentów otrzymujących terapię trójlekową: inhibitor ACE, lek blokujący receptor beta-adrenergiczny oraz walsartan.²⁴

Natomiast w podgrupie pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów ACE (n=366) korzyści w zakresie chorobowości były największe. W tej podgrupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była istotnie zmniejszona o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (95% CI: –6% do 58%) (17,3% vs. 27,1%), a złożony punkt końcowy obejmujący umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca był znacząco zredukowany o 44% (24,9% vs. 42,5% dla placebo).²⁵

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE bez leku blokującego receptory beta-adrenergiczne, umieralność całkowita była podobna (p=NS) w grupach walsartanu (21,8%) i placebo (22,5%). Jednakże złożony punkt końcowy uwzględniający umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca był znacząco zmniejszony o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (31,0% vs. 36,3%).²⁶

W całej populacji uczestniczącej w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano istotną poprawę w klasyfikacji NYHA oraz zmniejszenie objawów niewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęki i rzężenia, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Jakość życia oceniana za pomocą skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life była lepsza u pacjentów leczonych walsartanem niż w grupie placebo. Ponadto, frakcja wyrzutowa u pacjentów otrzymujących walsartan uległa znaczącemu zwiększeniu, a wskaźnik wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory istotnie zmniejszył się w porównaniu z grupą placebo.²⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – dostarczyły ważnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB).²⁸

Badanie ONTARGET zostało przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³⁰

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częściej raportowane w grupie aliskirenu niż placebo.³²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało ocenione w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, oraz w trzech badaniach z udziałem 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u badanych pacjentów, były zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.³³

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym obejmującym 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, dzieci o masie ciała <35 kg otrzymywały tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (małe, średnie i duże dawki), natomiast pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (również dawki małe, średnie i duże). Po dwóch tygodniach leczenia walsartan powodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.³⁴

W podsumowaniu analizy wszystkich trzech wielkości dawek (małe, średnie i duże) zaobserwowano istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie randomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4 i 7 mmHg mniejsze niż w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących małe dawki walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były podobne do obserwowanych w grupie placebo.³⁵

Walsartan konsekwentnie wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.³⁶

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia przydzielono losowo do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała między ≥18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieci o masie ciała ≥80 kg przyjmowały 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu.³⁷

U pacjentów leczonych walsartanem obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektów uzyskanych u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg; wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.³⁸

Trzecie badanie kliniczne przeprowadzono jako otwarte badanie z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat. Pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 uczestników badania, 41 pacjentów (27,3%) otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.³⁹

Dawki początkowe i podtrzymujące walsartanu ustalano na podstawie masy ciała pacjentów. Pacjentom o masie ciała między ≥18 kg a <35 kg, ≥35 a <80 kg i ≥80 kg a <160 kg podawano odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po upływie tygodnia dawkę zwiększano do odpowiednio 80 mg, 160 mg i 320 mg.⁴⁰

Połowa pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek (PChN), z czego u 29,3% (44 pacjentów) rozpoznano stadium 2 PChN (GFR 60–89 ml/min/1,73m²) lub stadium 3 PChN (GFR 30-59 ml/min/1,73m²). Średnie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 14,9 mmHg w całej badanej populacji (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z PChN (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez PChN (wartość wyjściowa 135,1 mmHg).⁴¹

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto ogólną kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) był nieznacznie większy w grupie pacjentów z PChN (79,5%) w porównaniu z grupą pacjentów bez PChN (72,2%).⁴²

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do tych badań nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku.⁴³

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano zależności odpowiedzi od dawki, natomiast w drugim badaniu, w którym uczestniczyło 75 pacjentów, zaobserwowano, że wyższe dawki walsartanu skutkowały większym obniżeniem ciśnienia tętniczego.⁴⁴

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu ocenę odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, zarówno z PChN, jak i bez PChN. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc.⁴⁵

W punkcie końcowym badania zaobserwowano zmniejszenie średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi: w grupie otrzymującej walsartan w dawce 4,0 mg/kg mc. redukcja wynosiła 8,5/6,8 mmHg, natomiast w grupie otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc. – 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie pacjentów z PChN odnotowano większe obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. (9,2/6,5 mmHg) w porównaniu z dawką 0,25 mg/kg mc. (1,2/+1,3 mmHg).⁴⁶