Właściwości farmakodynamiczne
Benalapril 5 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne enalaprylu

Benalapril (enalaprylu maleinian) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA02). Jest to sól maleinianowa enalaprylu, będąca pochodną dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny. Po absorpcji do organizmu, enalaprylu maleinian ulega hydrolizie do enalaprylatu, który jest aktywnym inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE). Konwertaza angiotensyny jest enzymem dipeptydazą peptydylową, katalizującym przemianę angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniozwężającym.¹

Podstawowy mechanizm działania

Hamowanie ACE przez enalaprylat prowadzi do kilku kluczowych efektów farmakologicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w surowicy krwi
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (wskutek zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego uwalnianie reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu²

Należy zaznaczyć, że ACE jest identyczna z enzymem kininazą II. Z tego powodu Benalapril może również hamować rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodylatacyjnym. Jednakże rola tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu enalaprylu pozostaje nadal niejasna.³

Co istotne, mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez Benalapril opiera się głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lek wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym charakteryzującym się niską aktywnością reninową.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Podawanie Benalapril pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego efektu hipotensyjnego może wymagać kilkutygodniowej terapii. Warto podkreślić, że nagłe odstawienie Benalapril nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.⁵

Efektywne hamowanie aktywności ACE pojawia się zwykle po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania przeciwnadciśnieniowego jest obserwowany zazwyczaj po godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi następuje po 4-6 godzinach od przyjęcia leku. Czas trwania działania jest zależny od dawki. Badania kliniczne wykazały, że podczas stosowania zalecanych dawek działanie przeciwnadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁶

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazały, że obniżeniu ciśnienia tętniczego podczas terapii enalaprylem towarzyszy:

• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Brak zmian lub bardzo nieznaczne zmiany częstości akcji serca⁷

Po podaniu Benalapril obserwuje się zwiększenie przepływu krwi przez nerki, natomiast wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniony. Nie obserwuje się zatrzymania sodu ani wody. Co istotne, u pacjentów z wyjściowo niskim wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj obserwuje się jego zwiększenie.⁸

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy, z współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek, po zastosowaniu enalaprylu maleinianu obserwowano korzystne efekty nerkowe w postaci:

• Zmniejszenia albuminurii
• Zmniejszenia wydalania immunoglobuliny G (IgG) z moczem
• Zmniejszenia wydalania białka całkowitego z moczem⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas jednoczesnego podawania Benalapril z tiazydowymi lekami moczopędnymi, efekt hipotensyjny jest co najmniej addytywny. Ponadto, Benalapril może redukować lub zapobiegać hipokaliemii wywołanej przez diuretyki tiazydowe.¹⁰

Efekty w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca, leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, podawanie enalaprylu (doustnie lub dożylnie) wiąże się z następującymi efektami:

• Zmniejszenie oporu naczyniowego obwodowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Redukcja częstości akcji serca (zwykle podwyższonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• Poprawa tolerancji wysiłku
• Zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)¹¹

Szczególnie istotne jest to, że wymienione efekty terapeutyczne utrzymują się podczas długotrwałego leczenia.¹²

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca enalapryl opóźniał postępującą przebudowę/powiększenie jam serca oraz progresję niewydolności serca, co potwierdzają obserwacje dotyczące:

• Zmniejszenia objętości późnoskurczowej lewej komory
• Zmniejszenia objętości późnorozkurczowej lewej komory
• Poprawy frakcji wyrzutowej lewej komory¹³

Badania kliniczne – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SOLVD – część profilaktyczna

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) oceniano skuteczność enalaprylu w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (frakcja wyrzutowa < 35%). W badaniu uczestniczyło 4228 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=2117) lub enalaprylu maleinian (n=2111). Wyniki badania wykazały:

• W grupie placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu do 630 pacjentów (29,8%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p<0,001)
• Zgon lub wystąpienie/nasilenie niewydolności serca wymagającej hospitalizacji odnotowano u 518 pacjentów (24,5%) w grupie placebo i 434 pacjentów (20,6%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p<0,001)<sup data-drug="Benalapril 5" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca profilaktyki) przeprowadzono w populacji osób z bezobjawową dysfunkcją lewej komory serca (LVEF < 35 %). 4 228 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n = 2117) bądź enalaprylu maleinian (n = 2111). W grupie otrzymującej placebo u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6 %) w porównaniu do 630 pacjentów otrzymujących enalaprylu maleinian (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95% CI: 21 – 36 %; p < 0,001). U 518 pacjentów z grupy otrzymującej placebo (24,5 %) oraz 434 z grupy otrzymującej enalaprylu maleinian (20,6 %) wystąpił zgon lub wystąpiła bądź nasiliła się niewydolność serca wymagająca hospitalizacji (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95% CI: 9 – 30 %; p 14

Badanie SOLVD – część terapeutyczna

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leczenie niewydolności serca losowo przydzielono do grupy placebo (n=1284) lub enalaprylu (n=1285). Wyniki badania wykazały:

Ogółem w badaniu SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001) oraz redukował ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p<0,001).<sup data-drug="Benalapril 5" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (Badanie SOLVD, część dotycząca leczenia) badano populację osób z objawową zastoinową niewydolnością serca związaną z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 35%). 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leki stosowane w niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n = 1284) lub do grupy otrzymującej enalapryl (n = 1 285). W grupie otrzymującej placebo odnotowano 510 zgonów (39,7%) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl maleinian (35,2%) (zmniejszenie ryzyka: 16%; 95% CI: 5 – 26%; p = 0,0036). W grupie otrzymującej placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka: 18 %; 95% CI: 6 – 28 %; p < 0,002), głównie ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca (251 zgonów w grupie otrzymującej placebo i 209 zgonów w grupie otrzymującej enalaprylu maleinian, zmniejszenie ryzyka: 22%; 95% CI: 6 – 35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu nasilenia się niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl; zmniejszenie ryzyka: 26%; 95% CI: 18 – 34%; p < 0,0001). Ogółem w badaniu SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału serca o 23% (95% CI: 11 – 34%; p < 0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9 – 29%; p 15

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET – obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi powikłaniami narządowymi
• Badanie VA NEPHRON-D – obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową¹⁶

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zastosowaniu obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.¹⁷

W związku z tymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie aliskirenu. Zaobserwowano:

• Większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych w grupie aliskirenu, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie w stosowaniu enalaprylu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone. Przeprowadzono badanie kliniczne obejmujące 110 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i wskaźniku filtracji kłębuszkowej > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy wagowe:

• Pacjenci o masie ciała < 50 kg otrzymywali dawki dobowe: 0,625 mg; 2,5 mg lub 20 mg enalaprylu
• Pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali dawki dobowe: 1,25 mg; 5 mg lub 40 mg enalaprylu ^{6 lat z nadciśnieniem jest niewielkie. W badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i przesączaniu kłębuszkowym> 30 ml/min/1,73 m2, pacjenci o masie ciała 20}

Wyniki badania wykazały, że podawanie enalaprylu raz na dobę powodowało obniżenie ciśnienia krwi w sposób zależny od dawki. Efekt hipotensyjny był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach, niezależnie od wieku, skali dojrzewania wg Tannera, płci czy rasy.²¹

Najmniejsze badane dawki (0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadające średnio dawce 0,02 mg/kg raz na dobę) nie zapewniały skutecznego działania przeciwnadciśnieniowego. Maksymalna testowana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę.²²

Profil działań niepożądanych enalaprylu u dzieci nie różnił się istotnie od profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych.²³