Właściwości farmakokinetyczne – charakterystyka ogólna

Produkt złożony Avasart Plus (amlodypina + walsartan) charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji czynnych w osoczu. Po doustnym podaniu produktu złożonego, maksymalne stężenie walsartanu w osoczu osiągane jest po około 3 godzinach, natomiast maksymalne stężenie amlodypiny po 6-8 godzinach. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania produktu złożonego odpowiadają biodostępności poszczególnych substancji czynnych podawanych oddzielnie w postaci tabletek.¹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu samej amlodypiny w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Bezwzględna biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co pozwala na elastyczne przyjmowanie leku w stosunku do posiłków.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny we krwi związane jest z białkami osocza, co może wpływać na interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Proces ten ma istotne znaczenie dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których może dojść do zmian w parametrach farmakokinetycznych leku.⁴

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Ta długa wartość t½ ma znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest osiągane po 7-8 dniach regularnego podawania leku. Z organizmu wydalane jest 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów, przy czym główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe.⁵

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%, co jest wartością stosunkowo niską. Spożycie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu – zmniejsza narażenie (mierzone jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania stężenie walsartanu w osoczu staje się podobne zarówno u osób, które przyjęły lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne klinicznie, to zmniejszenie wartości AUC nie powoduje istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję do tkanek. Walsartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), przede wszystkim z albuminami surowicy, co może być istotne przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z tymi samymi białkami.⁷

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi – tylko około 20% dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano niewielkie stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie. Ta minimalna biotransformacja zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁸

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z szybką fazą dystrybucji (t½α <1 godziny) i dłuższą fazą eliminacji (t½ß około 9 godzin). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast przez nerki wydalane jest około 13% dawki, przy czym walsartan wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Avasart Plus u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, co ogranicza możliwość stosowania produktu w tej grupie wiekowej.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych) obserwuje się pewne zmiany parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych:

• W przypadku amlodypiny – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, natomiast klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się u osób starszych, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹¹
• W przypadku walsartanu – średnia wartość ogólnoustrojowego AUC jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u osób starszych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę amlodypiny, co jest zgodne z mechanizmem jej eliminacji. W przypadku walsartanu również nie odnotowano istotnej korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem na substancję czynną, co można wytłumaczyć faktem, że klirens nerkowy walsartanu stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce obu substancji czynnych:

• W przypadku amlodypiny – dostępne są ograniczone dane kliniczne, jednak wiadomo, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹⁴
• W przypadku walsartanu – u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie (mierzone jako AUC) jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.¹⁵

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z chorobą wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Avasart Plus, zwłaszcza w kwestii doboru dawki.¹⁶