Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Avasart Plus 5 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Avasart Plus

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Avasart Plus (zawierającego amlodypinę i walsartan) oraz jego poszczególnych składników wykazują istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania, które zostały ustalone w licznych badaniach na zwierzętach i modelach laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych danych, które mają potencjalne znaczenie kliniczne.

Badania dotyczące połączenia amlodypiny z walsartanem

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano szereg działań niepożądanych wynikających z połączonego stosowania amlodypiny z walsartanem, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne. Efekty te wykazywały zależność od stosowanej dawki i ekspozycji na lek.¹

Wpływ na przewód pokarmowy

U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy ekspozycji około 1,9-krotnie (walsartan) i 2,6-krotnie (amlodypina) większej od dawki klinicznej wynoszącej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy wyższych poziomach ekspozycji dochodziło do owrzodzenia i nadżerek błony śluzowej żołądka, które występowały zarówno u samic, jak i u samców. Co istotne, podobne zmiany obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po zastosowaniu klinicznej dawki 160 mg walsartanu).²

Wpływ na nerki

Przy ekspozycji 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większej niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny, zaobserwowano istotne zmiany w obrębie nerek, w tym:

• Zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/szkliwienia – zmiany wskazujące na stres komórkowy w kanalikach nerkowych
• Rozszerzenie kanalików nerkowych – wskazujące na zaburzenia funkcji wydalniczej
• Występowanie wałeczków nerkowych – będących objawem uszkodzenia kanalików
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne – świadczące o odpowiedzi immunologicznej na uszkodzenie tkanki
• Przerost błony środkowej tętniczek – wskazujący na adaptację naczyń nerkowych do zmian hemodynamicznych

Podobne zmiany odnotowano również po podaniu samego walsartanu przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg.³

Wpływ na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu na szczurach, przy ekspozycji około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większej od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny, odnotowano:

• Zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów – wskazującą na zaburzenia rozwoju układu moczowego
• Zaburzenia dotyczące segmentów mostka – świadczące o nieprawidłowościach w procesie kostnienia
• Zaburzenia kostnienia paliczków kończyn przednich – sugerujące opóźnienie rozwoju szkieletu

Rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy ekspozycji 12-krotnie większej od dawki klinicznej 160 mg. W badaniach tych stwierdzono jedynie niewielkie objawy toksyczności u matek (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Stężenie niewywołujące dających się zaobserwować działań niepożądanych (NOAEL) dla zaburzeń rozwojowych wynosiło 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania nie wykazały działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego poszczególnych składników produktu Avasart Plus. Dowodzi to braku potencjału genotoksycznego i kancerogennego leku przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne efekty po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała:

• Opóźnienie daty porodu – wskazujące na zaburzenia mechanizmów inicjujących poród
• Wydłużenie czasu trwania porodu – mogące świadczyć o wpływie na kurczliwość mięśniówki macicy
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – sugerującą negatywny wpływ na rozwój pourodzeniowy

⁶

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność przy podawaniu samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem. Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu – wpływającego na produkcję komórek płciowych
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu – kluczowego hormonu dla męskiej płodności
• Zmniejszenie gęstości nasienia – parametru oceniającego jakość nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – wskazujące na zaburzenia spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – niezbędnych dla prawidłowego procesu spermatogenezy

⁷

Badania rakotwórczości i mutagenezy amlodypiny

Długoterminowe badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie wykazały oznak działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi podczas stosowania walsartanu.⁹

Wpływ walsartanu na reprodukcję i rozwój potomstwa

U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę, około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w mg/m² pc.) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji, zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:

• Zmniejszenie przeżywalności – wskazujące na toksyczność okołoporodową
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – świadczące o zaburzeniach rozwoju
• Opóźnienia rozwoju – w szczególności oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego, będące markerami rozwoju postnatalnego

¹⁰

Wpływ walsartanu na układ krwiotwórczy i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa, duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc., odpowiadające około 6-18-krotnie większej ekspozycji od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) powodowały u szczurów:

• Zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych – obejmujące:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek – w tym:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia (u samców)

¹¹

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny we krwi. U obu gatunków (szczurów i małp marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi nie wydaje się, aby przerost komórek aparatu przykłębuszkowego miał istotne znaczenie kliniczne.¹²