Wprowadzenie do farmakodynamiki leku Avasart Plus

Produkt leczniczy Avasart Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej złożonych preparatów przeciwnadciśnieniowych, zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Preparat zawiera dwie substancje aktywne – amlodypinę i walsartan – o uzupełniających się mechanizmach działania, które wspólnie kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii. Efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez całą dobę (24 godziny).²

Synergistyczne działanie składników aktywnych

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Ta synergia działania wynika z komplementarnych mechanizmów działania obu substancji: amlodypina blokuje kanały wapniowe, wpływając na napięcie mięśni gładkich naczyń, natomiast walsartan blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II typu AT₁.³

Badania kliniczne z zastosowaniem preparatu złożonego

Badania kontrolowane placebo

W ramach oceny skuteczności klinicznej przeprowadzono dwa badania kontrolowane placebo z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Włączano do nich dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym, u których średnie ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej mieściło się w zakresie ≥95 i <110 mmHg. Z badań wykluczono osoby z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz tych, którzy w ciągu roku poprzedzającego badanie przebyli zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 4

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów nieodpowiadających na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupami równoległymi, kontrolowanym substancją czynną, oceniano skuteczność terapii skojarzonej u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było dostatecznie kontrolowane podczas monoterapii walsartanem w dawce 160 mg. Stwierdzono normalizację ciśnienia tętniczego (definiowaną jako ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u:<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 5

• 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartan w dawce 10 mg+160 mg
• 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg
• 53% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu walsartan w dawce 160 mg

Dodanie amlodypiny spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 6,0/4,8 mmHg (dawka 10 mg) oraz 3,9/2,9 mmHg (dawka 5 mg) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wyłącznie walsartan w dawce 160 mg.⁶

Analogiczne badanie przeprowadzono u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez amlodypinę w dawce 10 mg. Normalizację ciśnienia tętniczego zaobserwowano u:<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 7

• 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg
• 67% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu amlodypinę w dawce 10 mg

Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie amlodypiną w dawce 10 mg.⁸

W badaniu z aktywną kontrolą przeprowadzonym u 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym ≥110 mmHg i <120 mmHg (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), wykazano że:<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 9

• produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan w dawce zwiększanej od 5 mg + 160 mg do 10 mg + 160 mg spowodował obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg
• lizynopryl z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg obniżył ciśnienie o 32/28 mmHg

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

Dwa długoterminowe badania obserwacyjne potwierdziły, że działanie przeciwnadciśnieniowe produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nie obserwowano gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku.¹⁰

Skuteczność leczenia preparatem złożonym nie zależy od czynników demograficznych – odpowiedź terapeutyczna była niezależna od wieku, płci, rasy oraz współczynnika masy ciała pacjentów (≥30 kg/m², <30 kg/m²).<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², 11

Właściwości farmakodynamiczne poszczególnych składników

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, składnik preparatu Avasart Plus, jest antagonistą wapnia, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.¹²

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest uzależniony od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza tych komórek przez specjalne kanały jonowe.¹³

Amlodypina – efekty farmakodynamiczne

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym wywołuje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Podczas długotrwałego podawania nie obserwuje się istotnych zmian w zakresie częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.¹⁴

Działanie amlodypiny obserwowane jest zarówno u pacjentów młodych, jak i u osób w podeszłym wieku, a stężenia leku w osoczu korelują z efektem terapeutycznym.¹⁵

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje:¹⁶

• zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego
• zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR)
• wzrost efektywnego przepływu osocza przez nerki
• przy zachowaniu frakcji przesączania i bez wywoływania białkomoczu

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazują zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt (wskaźnik kurczliwości mięśnia sercowego) lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory.¹⁷

W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała ujemnego działania inotropowego (wpływającego na kurczliwość mięśnia sercowego) w zakresie dawek terapeutycznych u ludzi i zwierząt, nawet po jednoczesnym podaniu z beta-adrenolitykami.¹⁸

Amlodypina nie wpływa na funkcję węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁹

Badanie ALLHAT oceniające skuteczność amlodypiny

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), które porównywało nowsze metody leczenia: amlodypinę (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę lub lizynopryl (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę, z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę, jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.²⁰

W ramach badania randomizowano 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych), których obserwowano przez średnio 4,9 roku. U uczestników badania występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 21}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (współczynnik ryzyka [RR] 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednocześnie nie wykazano istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami leczenia amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p23

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Wykazuje selektywne działanie wobec podtypu receptora AT₁, który odpowiada za znane efekty biologiczne angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, wynikające z zablokowania receptora AT₁ przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT₂, co wydaje się równoważyć efekty związane z aktywacją receptora AT₁.²⁴

Walsartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁ i charakteryzuje się znacznie większym (około 20 000 razy) powinowactwem do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.²⁵

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE, kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej wywołują kaszel jako działanie niepożądane w porównaniu z inhibitorami ACE.²⁶

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE częstość suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p <0,05) u pacjentów otrzymujących walsartan (2,6%) niż u leczonych inhibitorem ACE (7,9%). W innym badaniu obejmującym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów przyjmujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05).<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 27

Walsartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.²⁸

Walsartan – efekty farmakodynamiczne

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki:²⁹

• początek działania przeciwnadciśnieniowego następuje w ciągu 2 godzin
• maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 4-6 godzin
• efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu

Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt z odbicia) ani innych niepożądanych skutków klinicznych.³⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z dużych badań klinicznych dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).³¹

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych.³²

Analogiczne badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wpływu na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka wystąpienia:³⁴

• hiperkaliemii
• ostrego uszkodzenia nerek
• niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych klas. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.³⁶

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo stwierdzono:³⁷

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych, takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek