Właściwości farmakokinetyczne leku

Charakterystyka farmakokinetyczna leku stanowi fundamentalny element wiedzy o jego zachowaniu w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych walsartanu, substancji czynnej preparatu AuroValsart (tabletki powlekane 80 mg i 160 mg), ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości wchłaniania

Po doustnym podaniu walsartanu w postaci tabletki, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach. W przypadku podania w postaci roztworu, szczytowe stężenie pojawia się szybciej – po 1-2 godzinach. Istotnym parametrem jest średnia bezwzględna biodostępność leku, która wynosi 23% dla tabletek oraz 39% dla roztworu.²

Porównując obie formy podania, należy zauważyć, że ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe przy podaniu w postaci roztworu w porównaniu do tabletek.³

Istotnym aspektem jest wpływ pokarmu na wchłanianie leku. Podanie walsartanu z pokarmem skutkuje zmniejszeniem pola pod krzywą stężenia (AUC) o około 40%, a maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godziny po podaniu, stężenia walsartanu w osoczu są zbliżone zarówno u pacjentów przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, zmniejszenie AUC nie powoduje istotnego osłabienia działania terapeutycznego, w związku z czym walsartan można podawać niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁵

Metabolizm leku

Walsartan podlega ograniczonej biotransformacji w organizmie – jedynie około 20% dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą AUC dla walsartanu). Co istotne z punktu widzenia klinicznego, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.⁶

Eliminacja z organizmu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z pierwszym okresem półtrwania (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz drugim okresem półtrwania (t½β) wynoszącym około 9 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią do kału (około 83% dawki), natomiast przez nerki z moczem wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej.<sup data-drug="AuroValsart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½ 7

Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne walsartanu wykazują pewne odrębności. Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są podobne jak u zdrowych ochotników. Wartości AUC i Cmax są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40-160 mg walsartanu dwa razy na dobę).⁹

Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Co istotne, wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi. Należy jednak podkreślić, że nie wykazano, aby ta różnica miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, które mogłoby wpływać na dostosowanie dawki w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Jest to zgodne z oczekiwaniami, ponieważ klirens nerkowy walsartanu stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego. Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min.^{10 ml/min).”>12}

Brak jest dostatecznego doświadczenia dotyczącego bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych. Z tego powodu walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza, zastosowanie dializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.<sup data-drug="AuroValsart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny 13

W populacji pediatrycznej, nie przeprowadzono badań stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz u tych, którzy poddawani są dializoterapii. W tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania walsartanu. Natomiast u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma konieczności dostosowania dawki, jednakże zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek oraz stężenia potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem.<sup data-drug="AuroValsart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>14

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki walsartanu jest wydalane z żółcią, w większości w niezmienionej postaci. Walsartan nie ulega biotransformacji w istotnym stopniu, co ma znaczenie dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Interesujące jest jednak, że nie stwierdzono korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z walsartanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁷

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którzy otrzymywali pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg masy ciała, przy maksymalnej dawce 80 mg), wykazano, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym badanym zakresie wieku (1-16 lat). Co więcej, wartości te były podobne do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne w tabeli