Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku AuroValsart

W świetle dostępnych danych przedklinicznych, walsartan zawarty w produkcie leczniczym AuroValsart został poddany szeregowi standardowych badań nieklinicznych, których wyniki nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Bezpieczeństwo leku zostało ocenione w badaniach farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój płodu

W badaniach dotyczących wpływu walsartanu na reprodukcję i rozwój płodu zaobserwowano, że podawanie toksycznych dawek matkom szczurów (600 mg/kg masy ciała/dobę) w końcowym okresie ciąży oraz w okresie laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń u potomstwa. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienia rozwojowe, szczególnie w zakresie oddzielenia małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym. Należy zaznaczyć, że stosowane dawki były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), zakładając dawkę 320 mg/dobę dla pacjenta o masie ciała 60 kg.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu walsartanu na szczurach w wysokich dawkach (200-600 mg/kg masy ciała/dobę) zaobserwowano wpływ na parametry hematologiczne, obejmujący zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie wartości hematokrytu. Ponadto, walsartan powodował zmiany hemodynamiczne w nerkach, takie jak:³

• nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• rozrost kanalików nerkowych
• bazofilię u samców

Istotnym jest fakt, że dawki podawane szczurom były około 6-18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przyjmując dawkę doustną 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).⁴

Badania na małpach szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek wykazały zbliżone zmiany, lecz o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek, gdzie zmiany prowadziły do rozwoju nefropatii. Zaobserwowano również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w tej grupie zwierząt.⁵

Zarówno u szczurów, jak i u małp szerokonosych zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, które prowadzi do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, szczególnie u małp szerokonosych.⁶ Istotne jest, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych walsartanu u ludzi przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie występuje.⁷

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono specjalistyczne badania oceniające bezpieczeństwo stosowania walsartanu u młodych zwierząt. Doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę prowadziło do trwałego, nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Ta dawka stanowi około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych (4 mg/kg masy ciała/dobę), w przeliczeniu na ekspozycję ogólnoustrojową.⁸

Obserwowane działania są zgodne z przewidywanym nasileniem działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Efekty te występują, gdy szczury są leczone w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada 36. tygodniowi ciąży u ludzi (okres ten może wydłużyć się do 44. tygodnia od poczęcia).⁹

W przeprowadzonym badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały lek maksymalnie do 70. dnia po urodzeniu, nie można więc wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na dojrzewanie nerek (przypadające na 4-6 tydzień po urodzeniu). Proces czynnościowego dojrzewania nerek u człowieka trwa przez pierwszy rok życia.¹⁰

Z klinicznego punktu widzenia istotny jest fakt, że nie można wykluczyć ryzyka u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia, natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.¹¹