Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan, główny składnik aktywny leku AuroValsart, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to substancja wykazująca specyficzne i silne działanie na receptor angiotensyny II po podaniu doustnym, co warunkuje jego skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz stanów po zawale mięśnia sercowego. ¹

Mechanizm działania

Walsartan działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który odpowiada za znane efekty angiotensyny II w organizmie. Zablokowanie receptora AT₁ przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować odblokowany receptor AT₂. Ten receptor prawdopodobnie działa antagonistycznie względem receptora AT₁. ²

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁ oraz wykazuje około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂. Istotną cechą walsartanu jest również to, że nie wiąże się on z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji sercowo-naczyniowej. ³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ta istotna różnica w mechanizmie działania powoduje, że prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas terapii walsartanem jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE. ⁴

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE (7,9%), co potwierdzono statystycznie (P<0,05). Ponadto, w badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05). ⁵

Działanie kliniczne w poszczególnych wskazaniach

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu charakteryzuje się szybkim początkiem i długotrwałym efektem. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez pełne 24 godziny od przyjęcia dawki. ⁶

Podczas wielokrotnego podawania, wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe jest zauważalne w ciągu 2 tygodni, natomiast maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres długotrwałej terapii. Dodatkowo, leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu. ⁷

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznie istotnymi zdarzeniami niepożądanymi, co stanowi ważną zaletę tej terapii. ⁸

Działanie w cukrzycowej nefropatii

Walsartan wykazuje korzystne działanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią, zmniejszając wydalanie albumin w moczu. Potwierdzono to w badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan), w którym oceniano 332 pacjentów (średnia wieku 58 lat, 265 mężczyzn) z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek. ⁹

Po 24 tygodniach leczenia wydalanie albumin w moczu (UAE) zmniejszyło się o 42% (z -24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) w grupie walsartanu, podczas gdy w grupie amlodypiny zmniejszenie wyniosło jedynie około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9), mimo podobnych wskaźników redukcji ciśnienia tętniczego w obu grupach (p<0,001). ¹⁰

W kolejnym badaniu dotyczącym redukcji białkomoczu oceniono 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów poddano randomizacji do grup otrzymujących walsartan w dawkach 160, 320 lub 640 mg na dobę przez 30 tygodni. ¹¹

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie procentowe UAE w stosunku do poziomu początkowego o 36% w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie przyjmującej dawkę 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powoduje klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. ¹²

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w badaniu VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). Było to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej. ¹³

Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji walsartanu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. ¹⁴

Walsartan okazał się równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów był porównywalny we wszystkich trzech grupach badanych (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%). Stosowanie walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem. ¹⁵

Nie stwierdzono znaczących różnic w skuteczności walsartanu i kaptoprylu w zależności od wieku, płci, rasy, stosowanego leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan zwiększał czas przeżycia i zmniejszał umieralność z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, resuscytacji krążeniowej i udaru niezakończonego śmiercią. ¹⁶

Profil bezpieczeństwa walsartanu u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego odpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerywano z powodu różnych zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. ¹⁷

Warto podkreślić, że u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek jako część standardowego postępowania diagnostycznego. ¹⁸

Jednoczesne podawanie leków blokujących receptory β-adrenergiczne z walsartanem, kaptoprylem lub ich kombinacją nie wykazało różnic w zakresie całkowitej umieralności, umieralności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz chorobowości. Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści stosowania beta-blokerów w tej populacji pacjentów. ¹⁹

Niewydolność serca

Skuteczność walsartanu w leczeniu niewydolności serca oceniono w badaniu Val-HeFT, które było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie. Pacjenci charakteryzowali się frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) 2,9 cm/m² powierzchni ciała. ²⁰

Podstawowa terapia obejmowała inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i leki blokujące receptory β-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu wynosiła 254 mg. ²¹

W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy obejmujący umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca, definiowany jako śmierć, nagła śmierć z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji. ²²

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Główną obserwowaną korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka wystąpienia pierwszej hospitalizacji związanej z niewydolnością serca (13,9% w grupie walsartanu vs 18,5% w grupie placebo). ²³

W podgrupie pacjentów otrzymujących leczenie trójlekowe (inhibitor ACE, lek blokujący receptory β-adrenergiczne i walsartan) wyniki wskazywały na wyższość placebo – złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie placebo i 25,4% w grupie walsartanu. ²⁴

Szczególne korzyści w zakresie chorobowości zaobserwowano w podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366). W tej grupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności: -6% do 58%), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo). ²⁵

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Jednak złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo (odpowiednio 31,0% i 36,3%). ²⁶

W całej populacji badania Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczącą poprawę wg klasyfikacji NYHA oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Ponadto, jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, co wykazano zmianą punktacji w kwestionariuszu Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku do stanu początkowego. ²⁷

Frakcja wyrzutowa u pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w stosunku do stanu początkowego w porównaniu z grupą placebo. ²⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu RAA pochodzą z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). ²⁹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. ³⁰

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu podwójnej blokady RAA. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. ³¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wyniki te mają zastosowanie również dla innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB. ³²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek. ³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu u dzieci zostało potwierdzone w kilku badaniach klinicznych. Przeprowadzono cztery randomizowane, podwójnie zaślepione badania z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat oraz trzy badania u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. ³⁴

Do najczęstszych chorób współistniejących, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badań, należały zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość. ³⁵

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), natomiast pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (również jako dawki małe, średnie i duże). ³⁶

Po 2-tygodniowym okresie leczenia walsartan spowodował zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Trzy poziomy dawek walsartanu (małe, średnie i duże) skutkowały istotnym zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowych. ³⁷

Pacjentów następnie zrandomizowano ponownie do grup kontynuujących leczenie tą samą dawką walsartanu lub otrzymujących placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. ³⁸

Walsartan konsekwentnie wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach demograficznych pacjentów. ³⁹

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat, pacjenci spełniający kryteria włączenia zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dawkowanie zależało od masy ciała pacjentów:

• 18 kg do <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu

⁴⁰

U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg, wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu. ⁴¹

W trzecim otwartym badaniu z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat, kwalifikujący się pacjenci (ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≥95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 uczestników badania, 41 pacjentów otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe. ⁴²

Dawkowanie walsartanu dostosowano do kategorii wagowych pacjentów:

⁴³

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu, połowa (50,0%, n=75) miała przewlekłą niewydolność nerek, z czego 29,3% (44 pacjentów) miało przewlekłą chorobę nerek w stopniu 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub w stopniu 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²). ⁴⁴

Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej niewydolności nerek (wartość wyjściowa 135,1 mmHg). Całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) uzyskano u 79,5% pacjentów z CKD i 72,2% pacjentów bez CKD. ⁴⁵

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat. Do badań nie włączono żadnego pacjenta poniżej 1 roku życia. ⁴⁶

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie udało się wykazać odpowiedzi zależnej od dawki. Natomiast w drugim badaniu, obejmującym 75 pacjentów, wyższe dawki walsartanu wiązały się z większym spadkiem ciśnienia krwi. ⁴⁷

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu ocenę odpowiedzi w zależności od dawki walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg masy ciała lub 4 mg/kg masy ciała walsartanu. ⁴⁸

W punkcie końcowym badania zaobserwowano spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 0,25 mg/kg mc., który wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). ⁴⁹

W podgrupie pacjentów z PChN również zaobserwowano spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 0,25 mg/kg mc. (odpowiednio 9,2/6,5 mmHg i 1,2/+1,3 mmHg). ⁵⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. ⁵¹