Właściwości farmakokinetyczne
AuroFena 100 mcg

Wprowadzenie do farmakokinetyki fentanylu

Fentanyl zawarty w tabletkach podpoliczkowych AuroFena charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co determinuje jego unikalne właściwości farmakokinetyczne. Lek jest bardzo szybko wchłaniany przez śluzówkę jamy ustnej, natomiast wchłanianie z przewodu pokarmowego przebiega wolniej drogą konwencjonalną. Istotnym aspektem metabolizmu fentanylu jest jego intensywna biotransformacja podczas pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach, przy czym powstałe metabolity nie mają wpływu na działanie terapeutyczne substancji czynnej.¹

Co istotne, badania wykazały, że czas rozpadu tabletki (definiowany jako czas niezbędny do pełnego rozpuszczenia tabletki po podaniu podpoliczkowym) nie wpływa na wczesną odpowiedź ogólnoustrojową na fentanyl. Porównanie biorównoważności przy podaniu jednej tabletki 400 µg fentanylu podpoliczkowo (między policzkiem a dziąsłem) lub podjęzykowo wykazało spełnienie kryteriów biorównoważności.²

Należy zaznaczyć, że wpływ upośledzonej czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę tabletek podpoliczkowych fentanylu nie został dotychczas zbadany, co stanowi istotną lukę w danych klinicznych.³

Procesy wchłaniania fentanylu

Po podaniu tabletek podpoliczkowych AuroFena, fentanyl jest bardzo szybko wchłaniany przez śluzówkę jamy ustnej. Biodostępność bezwzględna leku wynosi 65%. Charakterystyczny profil wchłaniania tej postaci farmaceutycznej wynika głównie z początkowego szybkiego wchłaniania przez śluzówkę policzka. Szczytowe stężenia w osoczu krwi po podaniu doustnym i pobraniu próby z żyły są zazwyczaj osiągane w ciągu godziny od przyjęcia leku.⁴

Proces wchłaniania przebiega dwutorowo:

• Około 50% całkowitej podanej dawki jest szybko wchłaniane przez błony śluzowe jamy ustnej i staje się natychmiast dostępne ogólnoustrojowo⁵
• Druga połowa całkowitej dawki jest połykana i powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. Z tej połkniętej części około 30% (co stanowi 50% całkowitej dawki) unika eliminacji w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę i jelita, stając się dostępne ogólnoustrojowo⁶

Parametry farmakokinetyczne

Uwaga: Powyższe dane oparte są na próbkach krwi z żyły (osocza). Stężenia fentanylu uzyskane w surowicy krwi były większe niż w osoczu. AUC dla surowicy krwi i Cmax były około 20% i 30% większe niż AUC i Cmax dla osocza. Przyczyna tej różnicy nie jest znana. Dane dla tmax przedstawione jako mediana (zakres).⁷

Porównanie biodostępności z innymi postaciami fentanylu

Badania farmakokinetyczne porównujące biodostępność bezwzględną i względną tabletek podpoliczkowych fentanylu i cytrynianu fentanylu podawanego doustnie przez błonę śluzową (OTFC – oral transmucosal fentanyl citrate) wykazały, że tabletki podpoliczkowe charakteryzują się większą ekspozycją. Szybkość i zakres wchłaniania fentanylu w przypadku tabletek podpoliczkowych wykazały ekspozycję o 30% do 50% wyższą niż dla cytrynianu fentanylu podawanego doustnie przez błonę śluzową.⁸

Z uwagi na znaczącą różnicę w biodostępności między produktami, przy zmianie z innego doustnego produktu cytrynianu fentanylu na AuroFena konieczne jest osobne dostosowanie dawki tabletek podpoliczkowych fentanylu. Dla pacjentów wcześniej leczonych innymi preparatami fentanylu można jednak rozważyć zastosowanie dawki początkowej większej niż 100 µg.⁹

Wpływ stanu błony śluzowej na wchłanianie

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zapaleniem błony śluzowej stopnia 1 zaobserwowano różnice w ekspozycji na lek. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC0-8 były odpowiednio o 1% i 25% wyższe u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej w porównaniu do pacjentów bez tego schorzenia. Mimo tych różnic, uznano je za klinicznie nieistotne.¹⁰

Dystrybucja fentanylu w organizmie

Fentanyl cechuje się wysoką lipofilnością, co przekłada się na dużą objętość dystrybucji poza układ naczyniowy. Po podaniu podpoliczkowym tabletek AuroFena, dystrybucja leku przebiega dwufazowo:¹¹

• Faza początkowa – charakteryzuje się szybką dystrybucją z równowagą pomiędzy osoczem a tkankami o wysokim przepływie naczyniowym (mózg, serce i płuca)¹²
• Faza redystrybucji – fentanyl przemieszcza się między tkankami głębokimi (mięśnie i tkanka tłuszczowa) a osoczem¹³

Wiązanie z białkami osocza

Fentanyl w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – wskaźnik wiązania wynosi od 80% do 85%. Głównym białkiem wiążącym jest alfa-1-kwaśna glikoproteina, choć zarówno albumina, jak i lipoproteiny również odgrywają pewną rolę w procesie wiązania. Warto odnotować, że wolna frakcja fentanylu (farmakologicznie aktywna) zwiększa się w miarę narastania kwasicy.¹⁴

Metabolizm fentanylu

Należy zauważyć, że w dostępnych badaniach klinicznych nie opisano szczegółowych szlaków metabolicznych po podpoliczkowym podaniu tabletek AuroFena. Miejsce biotransformacji fentanylu obejmuje głównie wątrobę oraz błonę śluzową jelit, gdzie lek jest metabolizowany do norfentanylu przez izoformę CYP3A4 cytochromu P450.¹⁵

Badania na zwierzętach wykazały, że główny metabolit – norfentanyl – nie jest farmakologicznie aktywny. Ponad 90% podanej dawki fentanylu podlega biotransformacji, w wyniku której powstają N-dealkilowane i hydroksylowane nieaktywne metabolity.¹⁶

Eliminacja fentanylu

Eliminacja fentanylu z organizmu po podaniu dożylnym charakteryzuje się tym, że mniej niż 7% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, a jedynie około 1% w postaci niezmienionej z kałem. Metabolity fentanylu są wydalane głównie w moczu, podczas gdy wydalanie z kałem odgrywa mniejszą rolę.¹⁷

W przypadku podania tabletek podpoliczkowych AuroFena, ostatnia faza eliminacji fentanylu wynika z procesu redystrybucji pomiędzy osoczem a tkankami głębokimi. Jest to faza powolna, co odzwierciedla średni okres półtrwania t1/2 fazy końcowej wydalania wynoszący:¹⁸

• około 22 godziny po podaniu podpoliczkowym w formie musującej tabletki
• około 18 godzin po podaniu dożylnym

Całkowity klirens fentanylu z osocza po podaniu dożylnym wynosi około 42 l/h.¹⁹

Proporcjonalność dawki

Dla tabletek podpoliczkowych AuroFena wykazano proporcjonalność dawki w zakresie od 100 µg do 1000 µg, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do zastosowanej dawki w tym przedziale.²⁰