Właściwości farmakodynamiczne
AuroDulox 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i oznaczonej kodem ATC: N06AX21. Jej działanie farmakodynamiczne obejmuje złożone mechanizmy wpływające na przekaźnictwo nerwowe i percepcję bólu, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii zaburzeń depresyjnych, lękowych oraz bólu neuropatycznego.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania duloksetyny jest hamowanie zwrotnego wychwytu dwóch ważnych neuroprzekaźników: serotoniny (5-HT) oraz noradrenaliny (NA). Duloksetyna wykazuje również słabe działanie hamujące na wychwyt zwrotny dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że duloksetyna w sposób zależny od dawki zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie przeciwbólowe

W badaniach przedklinicznych duloksetyna wykazała zdolność do normalizacji progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Ponadto lek zmniejszał nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm działania przeciwbólowego duloksetyny polega najprawdopodobniej na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym, co stanowi istotny element farmakodynamiki tego leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów (odpowiadających 1285 pacjento-lat ekspozycji), spełniających kryteria diagnostyczne dużej depresji według DSM-IV. W rekomendowanej dawce 60 mg raz na dobę, duloksetyna wykazała skuteczność we wszystkich trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których podawano stałą dawkę dorosłym pacjentom z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych leczonych ambulatoryjnie. Ponadto, skuteczność duloksetyny w zakresie dawek dobowych 60-120 mg potwierdzono w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów ambulatoryjnych.⁴

Poprawa stanu pacjentów mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Dotyczyło to zarówno emocjonalnych, jak i somatycznych objawów depresji. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był istotnie statystycznie większy w grupie otrzymującej duloksetynę. Warto zaznaczyć, że jedynie niewielka liczba pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych cierpiała na ciężką depresję (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

Zapobieganie nawrotom depresji

Przeprowadzono istotne badanie dotyczące zapobiegania nawrotom depresji, w którym pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej terapię duloksetyną (60 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wyniosła 17% w grupie leczonej duloksetyną wobec 29% w grupie otrzymującej placebo.⁶

W dłuższej perspektywie, w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujący duloksetynę wykazywali znacząco dłuższy okres bezobjawowy (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Wszyscy pacjenci uczestniczący w tym badaniu wcześniej uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę w fazie otwartej trwającej od 28 do 34 tygodni. W trakcie 52-tygodniowego badania kontrolowanego placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001), co potwierdza długoterminową skuteczność leku.<sup data-drug="AuroDulox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów, biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni), uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Leczenie depresji u osób starszych

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją była przedmiotem osobnej analizy. Wyniki wykazały istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna z tą obserwowaną u młodszych dorosłych. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zalecenie zachowania ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została potwierdzona we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Cztery z tych badań były randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych. Duloksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo we wszystkich tych badaniach.⁹

Poprawa stanu pacjentów była mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W obu tych skalach wykazano istotnie statystycznie większą poprawę u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę. Co istotne, skuteczność duloksetyny była porównywalna ze skutecznością wenlafaksyny, co potwierdzono poprawą wyniku w skali HAM-A.¹⁰

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

Przeprowadzono badanie dotyczące zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych, w którym pacjenci reagujący na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej terapię duloksetyną (w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów leczonych duloksetyną wykazano statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wyniosła 14% w grupie leczonej duloksetyną wobec 42% w grupie placebo, co potwierdza znaczącą skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom zaburzeń lękowych.<sup data-drug="AuroDulox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Zaburzenia lękowe u osób starszych

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 mg do 120 mg (dawka zmienna) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi została potwierdzona w badaniu, które wykazało istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A w porównaniu z placebo. Zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 mg do 120 mg raz na dobę u starszych pacjentów były porównywalne z wynikami obserwowanymi u młodszych dorosłych osób. Podobnie jak w przypadku leczenia depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zalecenie zachowania ostrożności podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM- A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. […] Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 mg do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą oraz zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów, u których zdiagnozowano duże zaburzenie depresyjne. Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹³

W obu badaniach wykazano istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów leczonych duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt przeciwbólowy u niektórych pacjentów był zauważalny już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności przeciwbólowej między dwoma schematami dawkowania duloksetyny. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z 40% pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 50% pacjentów w grupie duloksetyny i 26% w grupie placebo.¹⁴

Przeprowadzono również analizę wskaźników odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) w zestawieniu ze zgłaszaną przez pacjentów sennością w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. W grupie pacjentów zgłaszających senność, odpowiedź kliniczną odnotowano u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo. Istotne klinicznie jest również obserwacja, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30%, osiągnięcie takiego efektu w dalszym okresie terapii było mało prawdopodobne.¹⁵

Długoterminowa skuteczność przeciwbólowa duloksetyny została potwierdzona w otwartym, niekontrolowanym badaniu, w którym u pacjentów reagujących na 8-tygodniowe doraźne leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonywano przy użyciu odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny u pacjentów poniżej 7 roku życia nie były przedmiotem badań.¹⁷

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, obejmujące 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania te składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem placebo i leku porównawczego (fluoksetyna), po której następował 6-miesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą. Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między duloksetyną (w dawce 30-120 mg) a placebo pod względem zmiany całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale – Revised) od punktu początkowego do końcowego.¹⁸

Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności. W 10-tygodniowym okresie leczenia zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów z grupy fluoksetyny (częstość zależna od narażenia wynosiła odpowiednio 0,039 i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie). Ponadto, zachowania samobójcze zaobserwowano również u jednego pacjenta, który został przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny.¹⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem placebo, po której następowało 18-tygodniowe przedłużenie leczenia. W badaniu zastosowano schemat zmiennych dawek, umożliwiający powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do wyższych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę).²⁰

Wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica między duloksetyną a placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się tego efektu terapeutycznego w dłuższym okresie. W 10-tygodniowej fazie ostrej nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych między grupą duloksetyny a placebo.²¹

Zachowania samobójcze zaobserwowano u dwóch pacjentów, którzy po zakończeniu ostrej fazy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny. W związku z powyższymi obserwacjami, nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego ogólnego stosunku korzyści do ryzyka stosowania duloksetyny w tej grupie wiekowej.²²

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym nie wykazano różnic w skuteczności między duloksetyną a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. W związku z tym brak jest dowodów potwierdzających skuteczność duloksetyny w tej grupie pediatrycznej.²³

Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Obejmowało ono 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo. Głównym kryterium oceny skuteczności była zmiana nasilenia bólu mierzona z wykorzystaniem średniej oceny nasilenia bólu w kwestionariuszu BPI. W efekcie nie wykazano istotnej różnicy w skuteczności przeciwbólowej między duloksetyną a placebo: średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo i -1,62 w grupie duloksetyny 30/60 mg (p=0,052). Profil bezpieczeństwa duloksetyny w tym badaniu był zgodny z dotychczasowymi obserwacjami.²⁴

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁵