Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru, który charakteryzuje się znacznym stopniem metabolizmu przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie procesem sprzęgania. Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą, sięgającą 50-60%, co wynika z różnic związanych z płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 6 godzinach od podania dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym mieści się w przedziale od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Przyjmowanie leku z pokarmem wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 96%. Lek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na zdolność wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi, a jej metabolity są wydalane głównie z moczem. W procesie biotransformacji uczestniczą enzymy układu cytochromu P450 – głównie CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wskazują, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Warto zauważyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6, jednak dostępne ograniczone dane sugerują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi może być podwyższone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny mieści się w przedziale od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). W przypadku podania doustnego pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest bardziej zróżnicowany i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Płeć

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce duloksetyny między kobietami a mężczyznami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo to, ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice farmakokinetyczne zależne od płci nie uzasadniają w wystarczającym stopniu zalecania stosowania mniejszych dawek u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wiek

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce duloksetyny między młodymi kobietami a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy również o około 25%. Wielkość tych zmian nie jest jednak wystarczająca, aby uzasadniać dostosowywanie dawki wyłącznie na podstawie wieku. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie, wartości Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) znacząco wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby obserwuje się:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Badanie dystrybucji duloksetyny przeprowadzono u 6 kobiet karmiących piersią, które były co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono obecność duloksetyny w mleku matki, a stężenie leku w stanie stacjonarnym wynosiło około jednej czwartej stężenia w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki po podaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę wynosi około 7 µg/dobę. Co istotne, laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny po doustnym podaniu dawek od 20 do 120 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi określono z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z trzech badań klinicznych. Przewidziane na podstawie modelowania stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹