Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Medical Valley 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Farmakokinetyka leku jest kluczowym aspektem pozwalającym zrozumieć losy substancji czynnej w organizmie po podaniu. W przypadku atorwastatyny, stosowanej w leczeniu hipercholesterolemii, charakterystyka farmakokinetyczna ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii i zrozumienia różnic w odpowiedzi na leczenie u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości podanej dawki, co umożliwia przewidywalne zwiększanie ekspozycji na lek przy zwiększaniu dawkowania.²

Biodostępność atorwastatyny w tabletkach powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego. Jednakże całkowita biodostępność atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi około 12%, co jest związane z procesami zachodzącymi przed wejściem leku do krążenia ogólnego. Aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA na poziomie ogólnoustrojowym osiąga wartość około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch głównych mechanizmów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz szybkiego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega dystrybucji w organizmie, osiągając średnią objętość dystrybucji na poziomie około 381 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na zdolność leku do przenikania do tkanek. Bardzo istotną cechą dystrybucji atorwastatyny jest jej wysokie wiązanie z białkami osocza, przekraczające 98%, co wpływa na czas półtrwania leku oraz jego dostępność dla tkanek docelowych.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale układu cytochromu P-450, a głównym izoenzymem odpowiedzialnym za jej biotransformację jest CYP3A4. W wyniku reakcji metabolicznych powstają orto- i parahydroksylowe pochodne, a także różne produkty beta-oksydacji. Następnie metabolity te ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, powstające metabolity atorwastatyny, a szczególnie orto- i parahydroksylowe pochodne, zachowują aktywność farmakologiczną. Badania in vitro potwierdziły, że aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA tych metabolitów jest porównywalna z aktywnością związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obserwowanej w krążeniu pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów, co ma istotne znaczenie dla czasu działania terapeutycznego leku.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna ulega metabolizmowi głównie w wątrobie, choć procesy metaboliczne zachodzą również w innych tkankach. Główną drogą wydalania leku jest wydzielanie z żółcią. Co ważne, lek nie podlega w sposób istotny recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Dłuższy czas działania hamującego jest wynikiem obecności aktywnych metabolitów, co umożliwia stosowanie leku w dawkowaniu raz na dobę pomimo krótszego okresu półtrwania samej substancji macierzystej.⁸

Transportery leku

W transporcie atorwastatyny istotną rolę odgrywają specyficzne białka transportujące. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych z rodziny polipeptydów transportujących aniony organiczne – OATP1B1 oraz OATP1B3. Transportery te odpowiadają za wychwyt leku przez hepatocyty. Również metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.⁹

Ponadto, atorwastatyna jest substratem tzw. pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Transportery te mogą ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz wpływać na jej wydalanie z żółcią, co w konsekwencji ma wpływ na całkowitą biodostępność i klirens leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność działania hipolipemizującego (obniżającego stężenie lipidów) jest porównywalna w obu grupach wiekowych. Nie ma zatem konieczności dostosowywania dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹¹

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci i młodzieży oceniano w 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem dwóch grup: dzieci w stadium 1 według skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 według skali Tannera (N=24), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/L. W zależności od grupy, pacjenci otrzymywali 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych, podawanych raz na dobę.¹²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej ustalono, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci okazał się podobny do tego obserwowanego u dorosłych. W całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny obserwowano spójne obniżenie stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego (TC), co potwierdza skuteczność działania zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice związane z płcią

Płeć ma wpływ na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. U kobiet obserwuje się wyższe maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax wyższe o około 20%) w porównaniu z mężczyznami. Jednocześnie pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice w farmakokinetyce nie przekładają się jednak na istotne klinicznie różnice w skuteczności terapeutycznej. Wpływ atorwastatyny na stężenie lipidów jest porównywalny u obu płci, co eliminuje konieczność różnicowania dawkowania ze względu na płeć.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Również skuteczność działania hipolipemizującego pozostaje niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki atorwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie atorwastatyny, dlatego zaburzenia jej czynności istotnie wpływają na farmakokinetykę leku. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 11 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby stanowią podstawę do ostrożnego stosowania leku w tej grupie pacjentów i konieczności dostosowania dawkowania.¹⁶

Polimorfizm SLOC1B1

Wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zależy od transportera OATP1B1. Polimorfizm genetyczny genu SLCO1B1, kodującego ten transporter, może istotnie wpływać na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 c.521CC ekspozycja na atorwastatynę (AUC) jest 2,4-krotnie wyższa niż u osób z genotypem c.521TT. Genetycznie uwarunkowane zaburzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy – potencjalnie groźnego uszkodzenia mięśni poprzecznie prążkowanych.¹⁷

Potencjalny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny pozostaje nieznany i wymaga dalszych badań, jednak aspekt bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z wariantem c.521CC genu SLCO1B1 wymaga szczególnej uwagi.¹⁸