Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atomoxetine NeuroPharma 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące atomoksetyny nie wskazują na szczególne zagrożenia dla ludzi, co potwierdzają konwencjonalne badania obejmujące farmakologiczne aspekty bezpieczeństwa, toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność, potencjał karcynogenny oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa.¹

Metabolizm i ekspozycja

W badaniach przedklinicznych istotnym czynnikiem była różnica w metabolizmie atomoksetyny u różnych gatunków zwierząt. Maksymalne tolerowane dawki stosowane u zwierząt laboratoryjnych powodowały ekspozycję na atomoksetynę porównywalną lub nieznacznie większą niż u osób z wolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6 otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dobową leku. Ta różnica wynikała ze zmniejszenia dawki spowodowanej odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną zwierząt na lek.²

Badania na młodych szczurach

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy młodych szczurów. Wyniki wykazały następujące zmiany:

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy przy wszystkich badanych dawkach³
• Opóźnienie oddzielania się napletka przy dawkach wynoszących ≥10 mg/kg masy ciała na dobę⁴
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę⁵

Pomimo obserwowanych zmian, nie odnotowano żadnego negatywnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się młodych szczurów. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest w pełni poznane.⁶

Badania teratogenności

W ramach oceny potencjalnego działania teratogennego, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę podczas całego okresu organogenezy. Po zastosowaniu tej dawki, w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji zarodków
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Warto podkreślić, że powyższe działania zaobserwowano przy dawkach wywołujących lekką toksyczność u samic, a ich częstość występowania mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.⁸

W badaniach ustalono, że dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę nie wywoływała tych działań niepożądanych.⁹

Ekspozycja na lek u królików w porównaniu do ludzi

Analizując parametry farmakokinetyczne stwierdzono, że pole pod krzywą (AUC) dla niezwiązanej atomoksetyny u królików otrzymujących dawkę 100 mg/kg masy ciała na dobę było:

• Około 3,3 razy większe u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała
• Około 0,4 razy większe u osobników wolno metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała

Należy zaznaczyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie kliniczne dla człowieka nie jest ostatecznie ustalone.¹⁰