Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atixarso (tikagrelor)

Ocena bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg badań dotyczących wpływu substancji aktywnej oraz jej głównego metabolitu na organizm. Wyniki tych badań stanowią istotną część oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tikagreloru i jego głównego metabolitu nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności.²

W badaniach prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Efekt ten odnotowano również u ludzi i został opisany w sekcji działań niepożądanych leku.³

Wpływ karcynogenny

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania określonych typów nowotworów u samic otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach. Dotyczyło to przede wszystkim gruczolakoraków macicy oraz gruczolaków wątroby.⁴

Szczegółowa analiza mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych wykazała, że:

• W przypadku guzów macicy u szczurów mechanizm ich powstawania związany jest prawdopodobnie z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do rozwoju nowotworów u tego gatunku.⁵
• W przypadku gruczolaków wątroby ich powstawanie związane jest prawdopodobnie ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie.⁶

Na podstawie analizy powyższych mechanizmów, które są charakterystyczne dla gryzoni, uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowane przypadki rakotwórczości miały istotne znaczenie dla ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały następujące efekty:

• U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe płodów, gdy tikagrelor podawano ciężarnym samicom w dawkach toksycznych (margines bezpieczeństwa wynosił 5,1).⁸
• U płodów królików zaobserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy podawano duże dawki leku ciężarnym samicom, przy braku objawów toksyczności u matek (margines bezpieczeństwa 4,5).⁹

Kompleksowe badania wpływu tikagreloru na rozrodczość i rozwój potomstwa wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic.¹⁰
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków.¹¹
• Mniejszą masę urodzeniową potomstwa.¹²
• Opóźniony wzrost potomstwa po urodzeniu.¹³

Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), jednakże nie wpływał na ogólną płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.¹⁴

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Ten fakt ma znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁵