Interakcje leku
Atixarso 90 mg

Interakcje tikagreloru z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Substancja ta jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz słabym inhibitorem P-gp, co może zwiększać narażenie na substraty P-gp.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Stosowanie tikagreloru jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 prowadzi do istotnych interakcji farmakokinetycznych:

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) – powodują znaczące zwiększenie stężenia tikagreloru w osoczu. Przykładowo, ketokonazol powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (diltiazem, amprenawir, aprepitant, erytromycyna, flukonazol) – również zwiększają ekspozycję na tikagrelor, ale w mniejszym stopniu. Diltiazem zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejsza Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Te leki mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³
• Sok grejpfrutowy – regularne spożywanie dużych ilości (3 × 200 ml dziennie) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor, co jednak u większości pacjentów nie ma istotnego klinicznie znaczenia.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A z tikagrelorem znacząco zmniejsza stężenie i skuteczność tikagreloru:

• Ryfampicyna zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, przy czym Cmax czynnego metabolitu nie ulega zmianie, a jego AUC zmniejsza się o 46%.⁵
• Inne silne induktory CYP3A (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) również mogą zmniejszać narażenie na tikagrelor, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.⁶

Inne istotne interakcje farmakokinetyczne

• Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) – jednoczesne stosowanie z tikagrelorem (600 mg) podwyższa Cmax tikagreloru 2,3-krotnie, a AUC 2,8-krotnie. AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax zmniejsza się o 15%.⁷
• Silne inhibitory P-gp i umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna) – brak szczegółowych danych, ale mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność.⁸
• Morfina i inne opioidy – u pacjentów z OZW leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor i jego aktywny metabolit (o około 35%). Jest to związane z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, ale może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tikagreloru. U pacjentów wymagających jednoczesnego podawania morfiny i szybkiego zahamowania P2Y12 można rozważyć pozajelitowy inhibitor P2Y12.⁹

Badania farmakokinetyczne wykazują, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru i jego czynnego metabolitu ani na indukowaną przez ADP agregację płytek.¹⁰

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Tikagrelor jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może wpływać na metabolizm innych leków:

• Symwastatyna – jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% (w niektórych przypadkach nawet 2-3 krotnie). Jednoczesne stosowanie z symwastatyną w dawce >40 mg na dobę nie jest zalecane.¹¹
• Lowastatyna – podobny wpływ jak w przypadku symwastatyny; nie zaleca się stosowania w dawkach >40 mg.¹²
• Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny, jednak efekt ten nie jest uznawany za istotny klinicznie.¹³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze.¹⁴

Substraty P-gp

Tikagrelor wpływa na farmakokinetykę substratów P-gp:

• Digoksyna – jednoczesne stosowanie z tikagrelorem zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30%, a w niektórych przypadkach nawet 2-krotnie. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny i tikagreloru.¹⁵
• Cyklosporyna – tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi.¹⁶

Interakcje z rozuwastatyną

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Mechanizm tej interakcji nie jest dokładnie poznany, ale w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rozwoju rabdomiolizy.¹⁷

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁸

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁹

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane przypadki pauz komorowych i bradykardii, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z beta-adrenolitykami (96% pacjentów), antagonistami wapnia (diltiazem i werapamil – 33% pacjentów) oraz digoksyną (4% pacjentów).²⁰

Leki wpływające na hemostazę

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²¹

Przy stosowaniu selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyna, sertralina, citalopram) razem z tikagrelorem należy zachować ostrożność, ponieważ zwiększa to ryzyko krwawienia, szczególnie skórnego.²²

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia tikagrelorem wymaga szczególnej uwagi ze względu na kilka istotnych czynników:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru, co zwiększa ryzyko krwawień. Mechanizm ten wynika z faktu, że etanol sam w sobie wykazuje działanie hamujące agregację płytek krwi.
• Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, w tym częściowo przez układ CYP450, co teoretycznie może prowadzić do kompetycyjnych interakcji z tikagrelorem, który jest substratem i inhibitorem CYP3A4.
• U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, którzy przyjmują tikagrelor, alkohol stanowi dodatkowe obciążenie dla układu krążenia, co może niekorzystnie wpływać na przebieg choroby podstawowej.
• Alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tikagreloru, takich jak bóle głowy czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Ze względu na powyższe czynniki, pacjentom przyjmującym tikagrelor zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu, a w przypadku osób z wysokim ryzykiem krwawienia – całkowitą abstynencję. Szczególnie niebezpieczne może być jednorazowe spożycie dużych ilości alkoholu (tzw. picie ciężkie), które znacząco zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był bezpiecznie stosowany jednocześnie z różnymi grupami leków stosowanymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych:

• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory pompy protonowej
• Statyny
• Beta-adrenolityki
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny
• Heparyna i heparyny drobnocząsteczkowe (krótkotrwale)
• Dożylne inhibitory GpIIb/IIIa (krótkotrwale)

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.²³