Wprowadzenie do farmakokinetyki tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Atixarso, należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym antagonistą receptora P2Y₁₂, który wiąże się z nim odwracalnie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, uwzględniającą wszystkie kluczowe aspekty jego zachowania w organizmie pacjenta.¹

Mechanizm działania tikagreloru

Tikagrelor działa jako antagonista receptora P2Y₁₂, zapobiegając ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi. Ważną cechą mechanizmu działania tikagreloru jest to, że nie zapobiega on bezpośredniemu wiązaniu ADP z receptorem, natomiast po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ blokuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy, hamowanie ich czynności przez tikagrelor prowadzi do zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.²

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). W badaniach wykazano, że tikagrelor nasila następujące działania zależne od adenozyny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW):³

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• Hamowanie czynności płytek krwi (obserwowane in vitro w pełnej krwi ludzkiej)
• Duszność jako efekt uboczny

Należy jednak zaznaczyć, że bezpośredni związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a klinicznymi efektami tikagreloru (takimi jak wpływ na zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁴

Profil farmakodynamiczny tikagreloru

Początek działania

Jedną z kluczowych cech farmakodynamicznych tikagreloru jest jego szybki początek działania. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, którzy stosują kwas acetylosalicylowy, tikagrelor wykazuje następującą charakterystykę działania przeciwpłytkowego:⁵

• Średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) wynosi około 41% już po 30 minutach od zastosowania dawki nasycającej 180 mg
• Maksymalny wpływ przeciwpłytkowy (IPA równe 89%) obserwuje się po 2-4 godzinach od podania leku
• Szczytowy efekt przeciwpłytkowy utrzymuje się przez 2-8 godzin
• U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku⁶

Koniec działania

W kontekście planowanych zabiegów chirurgicznych ważne jest uwzględnienie czasu działania tikagreloru. W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli leczenie zostanie przerwane na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Ten fakt należy uwzględnić przy planowaniu przerwy w leczeniu przed operacją kardiochirurgiczną.⁷

Dane dotyczące zmiany terapii

Zmiana leczenia przeciwpłytkowego wymaga uwzględnienia wpływu na hamowanie agregacji płytek. Badania wykazały następujące zależności:⁸

• Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę powoduje zwiększenie IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych
• Zmiana z tikagreloru na klopidogrel skutkuje zmniejszeniem IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pacjenci mogą być bezpiecznie przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego, co ma znaczenie przy zmianie strategii leczenia przeciwpłytkowego.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru opiera się na danych pochodzących z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:¹⁰

1. Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi sposobami leczenia
2. Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA

Badanie PLATO

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli leczeni farmakologicznie, poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG).¹¹

Najważniejsze wyniki badania PLATO dotyczące skuteczności tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem:

• Tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA wykazał wyższą skuteczność niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu obejmującemu zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu¹²
• Różnica w skuteczności wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego
• Korzystny efekt leczenia tikagrelorem obserwowano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu)¹³
• Skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%
• Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelu zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych¹⁴

Korzystny efekt leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem był spójnie obserwowany w wielu podgrupach pacjentów, w tym:¹⁵

• U pacjentów różniących się masą ciała
• U obu płci
• U pacjentów z cukrzycą w wywiadzie
• U pacjentów z przemijającymi napadami niedokrwiennymi lub udarem niezwiązanym z krwotokiem w wywiadzie
• U pacjentów po rewaskularyzacji
• Przy jednoczesnym leczeniu z zastosowaniem:
  • Heparyny
  • Inhibitorów GpIIb/IIIa
  • Inhibitorów pompy protonowej
• Niezależnie od ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Niezależnie od planowanego w czasie randomizacji sposobu leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze)

Warto odnotować, że w badaniu PLATO zaobserwowano różnice w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, gdzie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu. Region Ameryki Północnej reprezentował około 10% ogółu badanej populacji.¹⁶

Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku między efektywnością tikagreloru a dawką ASA. Obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zaleca się, aby dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem wynosiły 75-150 mg.¹⁷

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI. Z tego względu Atixarso w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce można stosować u pacjentów z OZW, w tym:¹⁸

• Niestabilna dusznica bolesna
• Zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)
• Pacjenci leczeni farmakologicznie
• Pacjenci poddawani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)
• Pacjenci poddawani pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG)

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Obejmowały one badania:¹⁹

• Bezpieczeństwa farmakoterapii
• Toksyczności po podaniu pojedynczym
• Toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Potencjalnej genotoksyczności

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano:²⁰

• Podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym

W badaniach na gryzoniach stwierdzono następujące efekty karcinogenne:²¹

• U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków:
  • Guzów macicy (gruczolakoraki)
  • Gruczolaków wątroby

Prawdopodobny mechanizm powstawania tych zmian nowotworowych obejmuje:

• W przypadku guzów macicy u szczurów – zaburzenie równowagi hormonalnej
• W przypadku gruczolaków wątroby – specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie

Ze względu na gatunkowo specyficzne mechanizmy powstawania tych zmian nowotworowych, uważa się za mało prawdopodobne, aby opisane przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi.

Badania toksycznego wpływu na rozród

W badaniach na szczurach i królikach obserwowano następujące efekty tikagreloru:²²

• U szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1)
• U płodów królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5)

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ tikagreloru na rozmnażanie, objawiający się:²³

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową potomstwa
• Opóźnionym wzrostem młodych osobników

Ponadto tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale co istotne – nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Ten fakt ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.²⁴