Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Atixarso, jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru determinują jego skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych i przedklinicznych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do grupy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i działa jako doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y12. Charakterystyczną cechą tikagreloru jest odwracalne wiązanie z receptorem, co odróżnia go od innych leków przeciwpłytkowych. Tikagrelor nie zapobiega bezpośrednio wiązaniu ADP do receptora, lecz po przyłączeniu się do P2Y12 hamuje przekazywanie sygnału stymulowanego przez ADP.²

Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych miażdżycy, hamowanie ich czynności znacząco zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Istotnym dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Udowodniono, że tikagrelor wzmacnia następujące działania zależne od adenozyny:⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych, co objawia się wzrostem przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW)
• Hamowanie czynności płytek krwi, co potwierdzono w badaniach in vitro na pełnej krwi ludzkiej
• Występowanie duszności jako objawu klinicznego

Należy jednak zaznaczyć, że związek między obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a konkretnymi skutkami klinicznymi (takimi jak zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁵

Dynamika działania farmakologicznego

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, stosujących kwas acetylosalicylowy (ASA), tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA – Inhibition of Platelet Aggregation) wynosi około 41% już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg. Maksymalny efekt, wynoszący 89% IPA, osiągany jest po 2-4 godzinach i utrzymuje się przez 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów stopień zahamowania agregacji płytek przekraczający 70% obserwuje się już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁶

Koniec działania

W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli leczenie zostanie przerwane na mniej niż 96 godzin przed zabiegiem. Ten fakt należy uwzględnić przy planowaniu procedur inwazyjnych.⁷

Dane dotyczące zmiany terapii

Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem stopnia zahamowania agregacji płytek (IPA) o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pacjenci mogą być bezpiecznie przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia ogólnego działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą przede wszystkim z dwóch dużych badań klinicznych fazy 3:⁹

• PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – badanie porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) oraz innymi standardowymi metodami leczenia
• PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – badanie, w którym porównywano tikagrelor w skojarzeniu z ASA z monoterapią ASA

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG).¹⁰

Skuteczność kliniczna w badaniu PLATO

W połączeniu z dobową dawką ASA, tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał większą skuteczność niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar). Różnica ta wynikała głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.¹¹

W badaniu stosowano następujące dawki leków:¹²

• Tikagrelor – dawka nasycająca 180 mg, następnie 90 mg dwa razy na dobę
• Klopidogrel – dawka nasycająca 300 mg (z możliwością zwiększenia do 600 mg u pacjentów poddawanych PCI), następnie 75 mg raz na dobę

Korzystny efekt terapeutyczny tikagreloru obserwowano już we wczesnym okresie leczenia – bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wyniosła 0,6%, a względna redukcja ryzyka (RRR) osiągnęła 12% po 30 dniach terapii. Skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały 12-miesięczny okres badania, z ARR na poziomie 1,9% i RRR wynoszącą 16% po roku. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analiza Number Needed to Treat (NNT) wykazała, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem obserwowano w sposób spójny w wielu podgrupach pacjentów, niezależnie od:¹⁵

• Masy ciała
• Płci
• Występowania cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udarów niezwiązanych z krwotokiem
• Przebytych zabiegów rewaskularyzacji
• Jednoczesnego leczenia z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowanego w czasie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

Analizy wykazały jednak pewne regionalne różnice w skuteczności terapii. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% badanej populacji. W tym regionie klopidogrel wykazywał korzystniejszy profil skuteczności. Przeprowadzone analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek tego zjawiska z dawką ASA – obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zalecane dawki ASA do długotrwałego stosowania w skojarzeniu z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁶

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI. Z tego względu produkt Atixarso w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA w małej dawce może być stosowany u pacjentów z różnymi postaciami ostrych zespołów wieńcowych:¹⁷

• Niestabilna dusznica bolesna (UA)
• Zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

Lek można stosować u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, obejmujące badania bezpieczeństwa farmakoterapii, toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności, nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.¹⁸

U kilku gatunków zwierząt, przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego.¹⁹

W badaniach wpływu rakotwórczego u samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, odnotowano:²⁰

• Zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki)
• Zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby

Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów. Natomiast mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie. Z tych powodów uważa się za mało prawdopodobne, aby działanie rakotwórcze obserwowane u szczurów miało znaczenie kliniczne dla ludzi.²¹

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na ciężarnych samicach zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano:²²

• U szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1)
• U płodów królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u matek (margines bezpieczeństwa 4,5)

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie tikagreloru na rozmnażanie, objawiające się:²³

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową
• Opóźnionym wzrostem potomstwa

Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów. Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania jest to, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów.²⁴