Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripsan 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripsan

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa arypiprazolu w badaniach przedklinicznych obejmowała standardowe badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów przy stosowaniu terapeutycznych dawek arypiprazolu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane klinicznie. Efekty te mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej lub nie występują wcale.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, który obejmował:

• Gromadzenie barwnika lipofuscyny w nadnerczach
• Obumieranie komórek miąższowych

Efekty te wystąpiły u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów nadnerczy u samic szczurów, w tym:

• Zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy
• Zwiększenie skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy

Efekty te obserwowano u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę, przy której średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Toksyczność wątrobowo-żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Był to efekt odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Istotnym jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie niższa (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro, co sugeruje niskie ryzyko kamicy żółciowej u ludzi.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksykologiczne z zastosowaniem wielokrotnych dawek arypiprazolu u młodych szczurów i psów wykazały profil toksyczności porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to ważny aspekt bezpieczeństwa leku, ponieważ wykluczenie potencjału uszkadzania materiału genetycznego minimalizuje ryzyko działań mutagennych.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że lek nie zaburza płodności. Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój potomstwa, który obejmował:⁹

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości – obserwowane u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny – zaobserwowany zarówno u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne, jak i u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi

Dodatkowo stwierdzono toksyczny wpływ na samice ciężarne przy podawaniu dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój płodu.¹⁰