Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, która wykazuje zarówno działanie antagonistyczne, jak i częściowo agonistyczne wobec określonych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego złożonego mechanizmu działania, który obejmuje kilka istotnych komponentów:

• Częściowy agonizm receptorów dopaminowych D2 – pozwala na modulację aktywności dopaminergicznej
• Częściowy agonizm receptorów serotoninowych 5-HT1A – wpływa na regulację transmisji serotoninergicznej
• Antagonizm receptorów serotoninowych 5-HT2A – blokuje nadmierną stymulację tych receptorów

Działanie częściowo agonistyczne arypiprazolu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach hiperaktywności i hipoaktywności dopaminergicznej, gdzie wykazano jego antagonistyczne właściwości w modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

Powinowactwo do receptorów

Badania w warunkach in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów:

Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych arypiprazolu.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej potwierdziły, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany zdrowym ochotnikom raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci ze schizofrenią

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych potwierdzono w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych trwających od 4 do 6 tygodni, z udziałem 1228 pacjentów, u których występowały objawy pozytywne i negatywne. Badania te wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została potwierdzona w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol, w którym wykazano, że odsetek pacjentów utrzymujących dobrą reakcję na leczenie przez 52 tygodnie był zbliżony w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotne jest jednak, że znacząco więcej pacjentów ukończyło badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu z grupą otrzymującą haloperydol (30%). Dodatkową korzyść terapeutyczną arypiprazolu potwierdzają również wyniki w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe, w tym skali PANSS i skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS).⁶

Zdolność arypiprazolu do zapobiegania nawrotom schizofrenii oceniono w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów ze stabilną przewlekłą schizofrenią. Wykazano, że arypiprazol istotnie zmniejszał częstość nawrotów choroby – 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu z 57% w grupie otrzymującej placebo.⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi jest jego minimalny wpływ na przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym arypiprazol z olanzapiną u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zaobserwowano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Przyrost masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej (co odpowiadało przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie około 80,5 kg) wystąpił u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18) w porównaniu z 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę (n=45).⁸

Wpływ na stężenie lipidów

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w stężeniach parametrów lipidowych, takich jak:

• Cholesterol całkowity
• Triglicerydy
• Cholesterol frakcji HDL
• Cholesterol frakcji LDL

Brak negatywnego wpływu na profil lipidowy stanowi istotną zaletę arypiprazolu w kontekście zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Arypiprazol wykazuje korzystny profil wpływu na stężenie prolaktyny w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Badania kliniczne obejmujące dużą populację pacjentów (n = 28 242) wykazały, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo (0,2%).¹⁰ Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii w grupie otrzymującej arypiprazol wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego zaburzenia – 34 dni.

Ciekawą obserwacją jest także fakt, że u części pacjentów arypiprazol powodował zmniejszenie stężenia prolaktyny. Hipoprolaktynemia wystąpiła u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 0,02% pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku hipoprolaktynemii mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹¹

Leczenie epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została udowodniona w szeregu badań klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną placebo, ze zmienną dawką, arypiprazol wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów – zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez nich, oraz pacjentów z szybką zmianą faz i bez tego typu przebiegu choroby.¹²
• W 3-tygodniowym badaniu ze stałą dawką, w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹³
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną placebo oraz inne substancje czynne, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt terapeutyczny w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Odsetek pacjentów z remisją objawów maniakalnych był podobny w grupach leczonych arypiprazolem, litem lub haloperydolem.¹⁴

Arypiprazol wykazał również skuteczność jako lek wspomagający w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych, co potwierdza 6-tygodniowe badanie u pacjentów, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy. Dodanie arypiprazolu skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż stosowanie samego litu lub walproinianu.¹⁵

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została wykazana w badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 26 tygodni i przedłużonym o dodatkowe 74 tygodnie. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję objawów maniakalnych podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji, byli następnie randomizowani do grupy kontynuującej leczenie arypiprazolem lub otrzymującej placebo. Wykazano, że arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, jednak nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej przyniosło 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo. Pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wyniki w skalach Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, byli randomizowani do kontynuacji leczenia skojarzonego z arypiprazolem lub do stosowania litu/walproinianu z placebo. Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54) i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Jednak, podobnie jak we wcześniejszym badaniu, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

W ramach tego badania analizowano również skuteczność arypiprazolu w połączeniu z różnymi stabilizatorami nastroju. Odsetki nawrotów jakiegokolwiek zaburzenia nastroju były następujące: 16% w grupie stosującej arypiprazol + lit i 18% w grupie stosującej arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% w grupie stosującej placebo + lit i 19% w grupie stosującej placebo + walproinian. Te wyniki sugerują, że arypiprazol może być szczególnie skuteczny jako lek wspomagający terapię litem.¹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie terapeutyczne utrzymywało się w czasie 26-tygodniowego otwartego badania kontynuacyjnego u 74% młodzieży w wieku od 15 do 17 lat.¹⁹

Dalszym potwierdzeniem długoterminowej skuteczności arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią jest badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, trwające od 60 do 89 tygodni. Badanie to, obejmujące 146 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat, wykazało statystycznie istotną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁰

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że efektywność arypiprazolu jest bardziej jednoznacznie udokumentowana w grupie starszych nastolatków (15-17 lat), gdzie współczynnik ryzyka wynosił 0,454 z 95% przedziałem ufności od 0,242 do 0,879. W grupie młodszych pacjentów (13-14 lat) współczynnik ryzyka wynosił 0,495, jednak ze względu na mniejszą liczebność tej grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności leczenia.²¹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u młodszych pacjentów została udowodniona w 30-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, obejmującym 296 dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I i epizodami maniakalnymi lub mieszanymi. Kryterium włączenia był wynik ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS). Warto zauważyć, że 139 pacjentów (47%) miało współistniejące rozpoznanie zespołu ADHD.²²

Wyniki badania wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy od placebo w redukcji objawów maniakalnych mierzonych zmianą wyniku w skali Y-MRS od początku badania do 4. i 12. tygodnia leczenia. Szczególnie wyraźną przewagę nad placebo obserwowano u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD.²³

Wśród najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem arypiprazolem w dawce 30 mg u młodzieży znalazły się: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wyniósł 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.²⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zaburzeniami autystycznymi w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką od 2 do 15 mg na dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg na dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. We wszystkich badaniach stosowano stopniowe zwiększanie dawki – rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych zwiększano o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej.²⁵

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność niż placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało w pełni ustalone.²⁶

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania badania długoterminowego był ograniczony do 52 tygodni. W połączonych danych z badań częstość występowania małego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml). Średni przyrost masy ciała w badaniach z grupą kontrolną placebo wyniósł 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Aripilek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (27

Przeprowadzono również długoterminowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią byli randomizowani do kontynuacji leczenia arypiprazolem lub do otrzymywania placebo przez kolejne 16 tygodni. Odsetki nawrotów według analizy Kaplana-Meiera wynosiły 35% w grupie arypiprazolu i 52% w grupie placebo, co daje współczynnik ryzyka nawrotu równy 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).²⁸

W fazie stabilizacji tego badania zaobserwowano średni przyrost masy ciała o 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) odnotowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.²⁹

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. Trwające 8 tygodni randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), z zastosowaniem stałych dawek zależnych od masy ciała (od 5 do 20 mg/dobę) i dawki początkowej 2 mg. Pacjenci w wieku 7-17 lat przed rozpoczęciem leczenia mieli średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). W grupie otrzymującej arypiprazol odnotowano poprawę wyniku w skali TTS-YGTSS od wartości wyjściowej do 8. tygodnia o 13,35 punktów przy stosowaniu małej dawki (5 lub 10 mg) i o 16,94 punktów przy stosowaniu dużej dawki (10 lub 20 mg), w porównaniu do poprawy o 7,09 punktów w grupie placebo.³⁰
2. Trwające 10 tygodni randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (arypiprazol: n=32, placebo: n=29), przeprowadzone w Korei Południowej, z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 do 20 mg/dobę i dawki początkowej 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat mieli średni wynik wyjściowy 29 punktów w skali TTS-YGTSS. W grupie leczonej arypiprazolem stwierdzono poprawę wyniku w skali TTS-YGTSS o 14,97 punktów w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.³¹

Należy podkreślić, że w przypadku obu badań nie ustalono jednoznacznie klinicznego znaczenia obserwowanych wyników, biorąc pod uwagę wielkość efektu terapeutycznego w porównaniu do znacznego efektu placebo oraz niejasny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Brakuje również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³²

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³³