Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowa ocena przedklinicznych danych dotyczących arypiprazolu (substancji czynnej leku Aripilek) obejmuje szereg badań mających na celu określenie bezpieczeństwa stosowania tego leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dane te pozwalają na szczegółową analizę potencjalnych zagrożeń dla pacjentów oraz określenie odpowiedniego profilu bezpieczeństwa arypiprazolu.¹

Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, obejmujące ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania arypiprazolu w dawkach terapeutycznych.² Badania te stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

Istotne efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co sugeruje, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.³ Ta obserwacja jest kluczowa dla zrozumienia marginesu bezpieczeństwa arypiprazolu w kontekście klinicznym.

Wpływ na nadnercza

W badaniach długoterminowych na szczurach stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza. Efekt ten obejmował gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych u szczurów, którym podawano lek przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w stanie stacjonarnym przekraczała od 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁵ Istotne jest, że największa ekspozycja, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnie większej ekspozycji niż ta występująca u ludzi stosujących zalecaną dawkę terapeutyczną.⁶

Kamica żółciowa u naczelnych

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano arypiprazol doustnie w dawkach od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Był to wynik odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub od 16 do 81 razy wyższa po przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁷

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Ponadto, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁸

Badania toksykologiczne na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem arypiprazolu młodym szczurom i psom zaobserwowano, że profil toksyczności był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁹ Ta obserwacja ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u młodszych pacjentów.

Genotoksyczność

Kompleksowe badania genotoksyczności, przeprowadzone w pełnym zakresie standardowych testów, jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.¹⁰ Jest to istotna informacja dotycząca bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na funkcje rozrodcze wykazały, że substancja ta nie zaburzała płodności.¹¹ Jednak zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹²
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne¹³
• Podobne efekty u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹⁴

Ponadto, toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹⁵ Te obserwacje mają istotne znaczenie dla oceny stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu arypiprazolu u kobiet w ciąży.