Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu zostały szczegółowo zbadane w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów podczas stosowania klinicznego tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadkach, gdy zastosowane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Świadczy to o ograniczonym znaczeniu klinicznym takich obserwacji lub braku ich występowania w praktyce terapeutycznej.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza, który obejmował:³

• Gromadzenie barwnika lipofuscyny
• Obumieranie komórek miąższowych

Efekty te obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁵ Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁶

W badaniach na małpach obserwowano występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Efekt ten występował u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc. do 125 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁷

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁸

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.⁹

Genotoksyczność i kancerogenność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.¹¹ Obserwowano natomiast toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:¹²

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Podobny efekt teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Ponadto zaobserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹³