Właściwości farmakodynamiczne leku Arcoxia

Etorykoksyb, substancja czynna leku Arcoxia, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, podgrupy koksyby (kod ATC: M01AH05). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych z uwzględnieniem mechanizmu działania, skuteczności klinicznej oraz profilu bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że Arcoxia w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na aktywność COX-1. Istotne jest, że etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wywiera wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to kluczowy enzym odpowiedzialny za biosyntezę prostaglandyn. Występuje w dwóch izoformach:³

• COX-1 – izoenzym konstytutywny
• COX-2 – izoenzym indukowany przez czynniki prowokujące stan zapalny, odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki

COX-2 uczestniczy również w wielu procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, percepcja bólu, funkcje poznawcze). Może także odgrywać rolę w procesie gojenia się wrzodów. Izoenzym COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz poprawę oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już od drugiej doby leczenia i utrzymywały się one do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem dawki 30 mg raz na dobę również potwierdziły skuteczność przewyższającą placebo w 12-tygodniowym okresie obserwacji.⁵

W porównaniu dawek wykazano, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacząco lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę zapewniał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności poruszania się. Korzystne efekty utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres badań oceniających dawki 60 mg i 90 mg.⁷

W badaniu porównującym skuteczność dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki etorykoksybu okazały się skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg wykazała większą skuteczność niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

W badaniach u pacjentów z zaostrzeniem stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 8 dni wykazywał efektywność w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę zapewniał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia i poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne obserwowano już od drugiego dnia terapii i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.¹⁰

W kolejnym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z kontynuacją stosowania dawki 60 mg, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹¹

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał działanie przeciwbólowe porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) oraz przewyższające paracetamol z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) i placebo (6,84; p<0,001) w podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu wyjściowo. Pomiary przeprowadzono na podstawie zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 12

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili konieczność zastosowania leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach terapii wynosił odpowiednio: 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg/60 mg oraz 76,2% w grupie placebo. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.¹³

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów) stanowił prospektywne badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oparte na danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁴

Charakterystyka poszczególnych badań składowych programu MEDAL:

• Badanie MEDAL – oceniało wyniki dotyczące układu sercowo-naczyniowego u 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). Rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁵
• Badanie EDGE i EDGE II – porównywały tolerancję etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy:
  • EDGE: obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy dawka zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).¹⁶
  • EDGE II: obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).¹⁷

W całym programie MEDAL 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. U włączonych pacjentów występował szeroki zakres czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. W badaniach dopuszczano stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹⁸

Wyniki bezpieczeństwa programu MEDAL

Bezpieczeństwo całkowite: Nie stwierdzono znaczących różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten wykazywał zależność od dawki. Natomiast działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorykoksybu.¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych) była porównywalna pomiędzy grupami otrzymującymi etorykoksyb i diklofenak. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania tych zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, również w tych obejmujących pacjentów z różnymi wyjściowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.²⁰

Analizując oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych, stwierdzono, że etorykoksyb w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg wykazuje podobny profil ryzyka. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.²¹

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL wykazywało w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W badaniu tym częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku.²²

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przerwanie leczenia i ciężkie zdarzenia) była porównywalna dla etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg, ale większa dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL).²³

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku w dawce 150 mg, z zależnością od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami również była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku, z zależnością od dawki (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg, ale nieistotna dla dawki 60 mg).²⁴

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z obserwacjami z badania MEDAL.²⁵

W indywidualnych badaniach programu MEDAL z udziałem pacjentów przyjmujących etorykoksyb (60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przerwania leczenia z powodu nadciśnienia tętniczego wynosiła do 2,6%, z powodu obrzęku do 1,9%, a z powodu zastoinowej niewydolności serca do 1,1%. Obserwowano większą częstość przerwania leczenia przy dawce 90 mg niż przy dawce 60 mg.²⁶

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy w programie MEDAL

We wszystkich trzech badaniach składowych programu MEDAL stwierdzono istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.²⁷

Częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat w całym okresie badania wyniosła:²⁸

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego w programie MEDAL

Zdarzenia w górnym odcinku przewodu pokarmowego podzielono na następujące kategorie:

• Wszystkie zdarzenia – perforacje, owrzodzenia i krwawienia
• Zdarzenia powikłane – perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia
• Zdarzenia niepowikłane – niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie liczby zdarzeń powikłanych. W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) również nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupą etorykoksybu a diklofenaku.²⁹

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% uczestników) nie wykazano statystycznie istotnych korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.³⁰

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – POK) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).³¹

Analizując wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego w zależności od wieku pacjentów, stwierdzono największą redukcję w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] dla diklofenaku.³²

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym – PNK) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.³³

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby w programie MEDAL

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W całym programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Warto jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie została zakwalifikowana jako ciężkie.<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 34

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych innych niż program MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce ≥60 mg raz na dobę przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb ≥60 mg, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁵

Częstość takich zdarzeń była jednak większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności antyagregacyjnej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (a prawdopodobnie także śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni określone.³⁶

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Jednocześnie częstość występowania wrzodów była większa w grupie etorykoksybu w porównaniu do placebo.³⁷

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych, oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).³⁸

Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu dwóch tygodni leczenia był zbliżony. Wszystkie aktywne komparatory powodowały zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowych wynosiła:³⁹

• etorykoksyb: +7,7 mmHg
• celekoksyb: +2,4 mmHg
• naproksen: +3,6 mmHg