Właściwości farmakodynamiczne

ApoSerta (sertralina) należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i posiada kod ATC: N06 AB06. Właściwości farmakodynamiczne sertraliny obejmują jej mechanizm działania, profil receptorowy oraz skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie inhibicyjne na wychwyt serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Efekt ten prowadzi do nasilenia działania serotoniny u zwierząt doświadczalnych. Lek charakteryzuje się bardzo słabym wpływem na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina. W dawkach stosowanych w terapii, sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Badania na zwierzętach nie wykazały, aby sertralina działała stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie czy kardiotoksycznie. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono działania sedatywnego ani niekorzystnego wpływu na sprawność psychomotoryczną.³

Profil receptorowy

Sertralina jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Lek charakteryzuje się brakiem powinowactwa do szeregu receptorów, w tym:

• receptorów muskarynowych (cholinergicznych)
• receptorów serotoninowych
• receptorów dopaminergicznych
• receptorów adrenergicznych
• receptorów histaminergicznych
• receptorów GABA
• receptorów benzodiazepinowych

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu – efekt obserwowany również podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁴

Potencjał uzależniający

W badaniach klinicznych nie wykazano, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym potencjału uzależniającego sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania.⁵

W przeciwieństwie do sertraliny, uczestnicy badania oceniali alprazolam i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i potencjału uzależniającego. Sertralina nie powoduje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego ani nie wywołuje zaburzeń psychoruchowych typowych dla alprazolamu.⁶

W badaniach na małpach rezus sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie przy samodzielnym podawaniu kokainy, a także nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego.⁷

Elektrofizjologia serca

Przeprowadzono szczegółowe badanie poświęcone wpływowi sertraliny na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Badanie realizowano po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, czyli dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej). Wyniki wykazały, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF, wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms), przekroczyła ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu leku.⁸

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią kliniczną wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p < 0,0001]. Na podstawie modelu zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (przewidywany 90% CI przekraczający 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="ApoSerta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p 9

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego potwierdzono w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, którzy wykazali odpowiedź na leczenie podczas 8-tygodniowej, wstępnej, otwartej fazy badania z zastosowaniem sertraliny w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjentów tych (n=295) następnie randomizowano do dwóch grup: kontynuującej leczenie sertraliną (50-200 mg/dobę) lub otrzymującej placebo, przez okres 44 tygodni w warunkach podwójnie ślepej próby.¹⁰

Wyniki badania wykazały statystycznie istotnie mniejszą częstość nawrotów w grupie pacjentów otrzymujących sertralinę w porównaniu do grupy placebo. Średnia dawka stosowana u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie leczonej sertraliną i 60,8% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność sertraliny w zapobieganiu nawrotom depresji.¹¹

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

W leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) dane z trzech badań w populacji ogólnej wskazują na różnice w skuteczności sertraliny w zależności od płci. Metaanaliza tych badań wykazała mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn w porównaniu do kobiet.¹²

W dwóch badaniach populacji ogólnej, które przyniosły pozytywne wyniki, odsetek odpowiedzi na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony zarówno u kobiet (57,2% vs. 34,5%), jak i u mężczyzn (53,9% vs. 38,2%).¹³

Łączna liczba pacjentów w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. Natomiast na wyniki u mężczyzn mogą wpływać inne zmienne początkowe, takie jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różnice w źródle urazu i inne czynniki, które korelują ze zmniejszeniem skuteczności terapii.¹⁴

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sertraliny (w dawkach 50-200 mg/dobę) w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).¹⁵

Badanie rozpoczęto od jednotygodniowej fazy wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, po której pacjentów randomizowano do dwunastotygodniowego leczenia zmienną dawką sertraliny lub placebo. Dawka początkowa u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁶

W grupie pacjentów leczonych sertraliną obserwowano istotnie większą poprawę w porównaniu do grupy placebo według następujących skal oceny:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• Skala CGI Improvement (poprawa w skali ogólnego wrażenia klinicznego) (p = 0,002)
• Tendencja do większej poprawy w skali CGI Severity (nasilenie w skali ogólnego wrażenia klinicznego) (p = 0,089)

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność sertraliny w leczeniu ZO-K u dzieci i młodzieży.¹⁷

W skali CY-BOCS średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87, co potwierdza wyraźniejszą poprawę w grupie leczonej sertraliną.¹⁸

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,03).¹⁹

Dzieci młodsze

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia.²⁰

Badanie bezpieczeństwa w okresie porejestracyjnym

W ramach badania SPRITES (obserwacyjne badanie porejestracyjne dotyczące bezpieczeństwa stosowania) prowadzono przez okres do 3 lat obserwację 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w następujących obszarach:²¹

• rozwój funkcji poznawczych
• dojrzewanie emocjonalne
• rozwój fizyczny
• dojrzewanie płciowe

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniono funkcje poznawcze za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną (za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF) oraz dojrzałość fizyczno-płciową (na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera).²²

Należy podkreślić, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży wyłącznie dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym.²³

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²⁴

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) < 0,5 SD]. W przyroście masy ciała występowała zależność typu dawka-odpowiedź, co oznacza, że wyższe dawki sertraliny mogą wiązać się z większym przyrostem masy ciała.<sup data-drug="ApoSerta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 25